PNAS：揭示了一种新型的自噬细胞保护机制或有望帮助开发新型抗癌疗法

2021年4月8日 讯 /生物谷BIOON/ --自噬是一种提供自我营养和维持细胞稳态的分解代谢途径，同时其也是一种基本的细胞保护通路，能通过代谢机体循环中的胞内“货物”并提供分解的产物。自噬过程能通过提供多种来源的燃料来作为消化的结果从而促进细胞的生存。近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Selective autophagy of AKAP11 activates cAMP/PKA to fuel mitochondrial metabolism and tumor cell growth”的研究报告中，来自西奈山医院等机构的科学家们通过研究揭开了肿瘤细胞利用选择性自噬过程来进行代谢重编程的分子机制，代谢重编程能让肿瘤细胞生长获益，并能帮助癌细胞对葡萄糖剥夺产生一定的耐受性。研究人员发现，AKAP11（A型激酶锚定蛋白11，A-kinase–anchoring protein 11）所介导的自噬过程或许能作为一种新型的治疗性靶点，帮助开发新型抗癌疗法。

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自噬过程是一种溶酶体降解通路，其能通过回收细胞内的“货物”并提供分解产物来实现保护细胞的目的；这篇研究报告中，研究人员展示了一种新型机制，即自噬能选择性地降解PKA（蛋白激酶A）抑制亚单位RIα，而这一过程是通过AKAP11受体对能量危及所作出的反应来介导的。AKAP11介导的Riα的降解和cAMP/PKA的激活会导致细胞中线粒体代谢水平的增加从而来应对葡萄糖的饥饿，随后就能保护细胞使其得以生存。重要的是，在肿瘤细胞中抑制AKAP11的水平或能阻断Riα的降解以及PKA的激活，进而促进对肿瘤细胞生长的抑制作用。

这篇研究报告中，研究人员揭示了通过抑制蛋白激酶A（PKA）从而实现自噬介导的细胞保护和肿瘤生长的新概念，PKA是细胞代谢的主要调节子，其能促进线粒体的代谢重编程。通过对多种细胞系进行研究后，研究人员提出证据揭示了肿瘤中PKA的激活以及PKA激活会驱动致癌风险，相关研究结果提出了一种新型的治疗性靶点，研究人员或能通过阻断自噬过程所介导的PKA的激活来开发治疗特定癌症的新型疗法。

该研究揭开了一种细胞保护的新机制，除了能产生消化营养来补充细胞并促进其存活外，自噬过程还能控制细胞的代谢过程，研究人员识别出，自噬或能促进cAMP/PKA活性从而维持细胞在能量危及过程中的存活，cAMP/PKA是细胞代谢的主要调节子。自噬能选择性地降解PKA抑制亚单位RIα，而该过程是通过AKAP11受体来介导的。AKAP11介导的cAMP/PKA的激活过程会导致线粒体代谢水平升高，以响应细胞对葡萄糖饥饿的反应以及随后的细胞生存保护。

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此外，研究者还发现，抑制肿瘤细胞中AKAP11的水平或会抑制Riα的降解，随后就能阻断PKA的激活，进而诱发肿瘤细胞生长的抑制。肿瘤细胞或能通过利用选择性的自噬过程来降解AKAP11，并激活PKA，从而来实现细胞的生长及对葡萄糖剥夺产生一定的耐受性。

综上，本文揭示了一种新型的细胞自噬保护机制，以及自噬在促进线粒体代谢并介导细胞在生长过程中对葡萄糖剥夺耐受中所扮演的关键作用；同时研究人员还提出了，通过选择性自噬所诱发的AKAP11介导的cAMP/PKA激活或能作为一种治疗性的靶点来帮助开发新型抗癌疗法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Zhiqiang Deng, Xianting Li, Marian Blanca Ramirez, et al. Selective autophagy of AKAP11 activates cAMP/PKA to fuel mitochondrial metabolism and tumor cell growth, Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI: 10.1073/pnas.2020215118