多种模型的建立如何改善人类疾病的研究？

本文中，小编整理了科学家们发表的多篇重要研究成果，共同解读他们如何建立多种模型来改善人类的疾病的研究？分享给大家！

【1】Science：我国科学家发现一些新设计的主蛋白酶抑制剂可在体外和转基因小鼠模型中抑制新冠病毒感染

doi：10.1126/science.abf1611

新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。疫苗是控制大流行迫切需要的必要对策。到目前为止，还没有针对任何冠状病毒的预防性治疗方法获得批准，而且虽然有几款针对SARS-CoV-2的有效且广泛可用的疫苗上市，但是随着病毒变种的不断出现以及疫苗分配的混乱和疫苗产量的限制，疫苗是否真正起到抑制SARS-CoV-2进一步传播还是一个未知数。因此，开发新的治疗和预防方法仍然是至关重要的。

在一项新的研究中，来自中国四川大学华西医院和中国科学院昆明动物研究所的研究人员发现基于已批准的药物设计用于破坏SARS-CoV-2病毒主蛋白酶（main protease， Mpro）的抑制剂在体外和转基因小鼠模型中都显示出强大的抗SARS-CoV-2病毒活性。相关研究结果发表在Science期刊上。虽然疫苗是对抗COVID-19的重要工具，但是开发抗病毒药物仍是重中之重，特别是随着可能部分逃避疫苗的SARS-CoV-2变种相继出现。 SARS-CoV-2蛋白Mpro是一种蛋白酶，它是将多聚蛋白（polyprotein）裂解成功能性病毒蛋白所必需的。这一重要功能使得它成为关键的药物靶标。

【2】PLoS Comput Bio： 数学模型揭示儿童抵抗COVID-19能力是成人的两倍

doi：10.1371/journal.pcbi.1008559

一项新的计算分析表明，年龄在20岁以下的人感染COVID-19的几率是成年人的一半，而且他们感染他人的可能性也较小，来自以色列的科学家们在PLoS Computional Biology杂志上发表的研究报告中介绍了这些发现。较早的研究发现，与成人相比，儿童的症状和COVID-19的临床过程有所不同。其他人报告说，与较大年龄组相比，被诊断出儿童的比例更低。但是，只有少数研究比较了各年龄组之间的传播方式，其结论尚不确定。

为了更好地理解儿童的易感性和传染性，Dattner及其同事将家庭中传播的数学和统计模型拟合到以色列人口稠密的城市Bnei Brak的COVID-19测试结果数据集。该数据集涵盖637个家庭，其成员均在2020年春季进行了主动感染的PCR检测。一些人还接受了SARS-CoV-2抗体的血清学检测。通过调整模型参数以适合数据，研究人员发现20岁以下的人群与20岁以上的人群相比易感性为43％。据估计，传染性约为成年人的63％，儿童也不太可能将COVID-19传播给其他人。研究人员还发现，尽管实际上被感染，但儿童比成年人更有可能获得阴性PCR结果。

【3】Nat Mach Intell：计算机模型帮助寻找COVID19治疗方法

doi：10.1038/s42256-020-00285-9

根据最近一项研究，一种可以预测人类基因和药物相互作用方式的新的深度学习模型已经确定了至少10种可能有望作为COVID-19疗法的化合物。

除两种药物外，所有药物均仍被认为是研究性药物，并且正在针对丙型肝炎，真菌病，癌症和心脏病进行有效性测试。该清单还包括批准的药物环孢菌素和抗真菌药阿尼芬净。该发现是由计算机科学家做出的，这意味着需要进一步研究证明这些药物中的某种对SARS-CoV-2感染者是安全有效的治疗方法。但是，通过使用人工智能来实现这些选择，节省了医药和临床研究人员零散地寻找潜在的COVID-19药物所需的时间和金钱成本。

“当没有人掌握有关一种新疾病的任何信息时，这种模型就说明了人工智能如何帮助解决如何考虑可能的治疗方法的问题，” 俄亥俄州立大学助理教授Ping Zhang说。研究人员在论文中指出，已经对模型产生的一些具有重用性的候选物在COVID-19患者中的潜在用途进行了研究。

【4】Nat Neurosci：电脑模型揭示大脑如何管理短期记忆

doi：10.1038/s41593-020-00753-w

工作记忆对我们的日常生活而言是十分重要的，这种短期的记忆召回方式是人们如何解决问题或执行任务的关键。然而，大脑如何管理工作记忆却一直是个谜。如今，来自Salk科学家开发了一种新的计算模型，该模型显示了大脑如何使用特定类型的神经元在短期内维持信息。相关研究结果发表在Nature Neuroscience杂志上，可以帮助阐明为什么在包括精神分裂症在内的多种神经精神疾病以及正常衰老中会损害工作记忆。

Salk计算神经生物学实验室负责人兼高级作者Terrence Sejnowski表示：“大多数有关工作记忆的研究都集中在皮层中的兴奋性神经元，这些兴奋性神经元数量众多且存在广泛连接，与抑制性神经元有本质区别。”在新论文中，Salk和加州大学圣地亚哥分校的Sejnowski博士和Robert Kim开发了前额叶皮层的计算机模型（前额叶皮层是已知的管理工作记忆的区域）。研究人员使用学习算法来教他们的模型进行通常用于评估灵长类动物工作记忆的测试-动物必须确定屏幕上彩色正方形的图案是否与几秒钟前看到的图案匹配。

【5】EMBO J：如何建立小鼠模型用于疫苗研究

doi：10.15252/embj.2020105926

为了开发疫苗并研究人类的免疫应答，科学家们依赖于多种动物模型，包括可以通过基因工程B细胞受体产生人类抗体的小鼠，该B细胞受体是与B细胞膜结合的专门抗体。但是，这些小鼠通常需要数年的时间才能发育，需要复杂的基因修饰和仔细的繁殖过程。

MGH，麻省理工学院和哈佛大学Ragon研究所副所长Facundo Batista博士说：“产生这些专门小鼠的时间一直是延迟疫苗开发的主要因素。随着CRISPR / Cas9等基因编辑技术的最新发展，我们知道必须有一种方法可以大大加快这一过程。”Batista小组开发了一种新的方法来生成用于临床前疫苗评估的小鼠品系，从而大大缩短了这一时间表。在最近发表在EMBO Journal杂志上的一项研究中，这种采用CRISPR / Cas9技术的一步法可以在短短几周内产生具有基因工程人B细胞受体的小鼠。

图片来源：Institute of Cancer Research

【6】科学家开发出新型肠癌模型 或有望揭示癌细胞如何对免疫疗法药物产生耐受性！

新闻阅读：New bowel cancer model uncovering how it avoids immunotherapy drug

近日，来自英国伦敦癌症研究所等机构的科学家们通过研究开发出了一种复杂的模型系统，其或能模拟最常见的肠癌，并能揭示肠癌是如何躲避免疫疗法攻击的；2020年在美国国家癌症研究所虚拟展示会上所展示的一项正在进行的研究的初步研究结果对科学家们阐明肠癌如何对药物cibisatamab产生耐药性提供了新的见解，该药物是由罗氏制药公司开发的一种新型的免疫疗法药物。

肠癌是全球第三大最常见的癌症类型，尽管部分肠癌患者能利用免疫疗法药物来进行治疗，但绝大多数病例对当前的免疫疗法并无反应。这些肠癌细胞在患者体内所产生的环境会抑制宿主机体免疫系统，最后会抵抗疗法的进行；深入揭示其发生的分子机制或有望帮助更多患者对免疫疗法产生反应。来自英国伦敦癌症研究所的科学家们在实验室中开发出了一种肠癌新型模型，其能够模拟疾病和患者体内所发现的免疫反应环境，这或许就有望帮助科学家们阐明肠癌如何对药物cibisatamab产生耐受性。Cibisatamab是一种基于抗体的药物，其能同时与白细胞表面的CD3蛋白和肿瘤细胞表面名为CEA的蛋白进行结合，目前研究人员在肠癌中进行的临床试验展现出了一定的药物活性，但某些肿瘤仍然会对该药物产生耐受性。

【7】Nat Commun：科学家成功开发出一种深度学习模型工具 或有望更好地预测肺癌患者的治疗疗效

doi：10.1038/s41467-020-19116-x

在过去20年里，肺癌患者的个体化疗法的发展和选择已经取得了长足的进展，非小细胞肺癌依然是肺癌的主要类型，而且也是诱发全球癌症相关死亡的主要原因，对于这类肺癌而言目前有两种治疗性策略，即酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂疗法，然而，为每一位非小细胞肺癌患者选择最正确的疗法或许并不是一件容易的事情，因为在其治疗过程中患者机体的生物标志物会发生变化从而导致疗法失效，为此，来自Moffitt癌症研究中心的科学家们就通过研究开发出了一种无创且准确的方法来分析患者机体中肿瘤的突变和生物标志物，从而就能帮助确定针对患者最佳的治疗手段。

相关研究结果发表在了国际杂志Nature Communications上，文章中，研究者阐明了如何利用深度学习模型，在正电子成象术/电脑断层摄影放射组学技术（PET/CT）的帮助下识别出哪些非小细胞肺癌患者对酪氨酸激酶疗法敏感，以及哪些患者能因免疫检查点抑制剂疗法的治疗而获益；该模型能利用放射性示踪元素18F-氟脱氧葡萄糖（18F-Fluorodeoxyglucose，一类糖分子）来进行PET/CT成像，利用18F-FDG PET/CT成像就能解释异常的葡萄糖代谢位点并帮助准确对患者机体的肿瘤进行特性分析。

【8】Sci Adv：实验室培育的新型3D肿瘤模型或有望帮助改善卵巢癌的疗法

doi：10.1126/sciadv.abb3298

近日，一项刊登在国际杂志Science Advances上的研究报告中，来自诺丁汉大学等机构的科学家们通过研究在实验室中开发出了一种用于研究卵巢癌的3D肿瘤模型，相关研究结果或能帮助理解卵巢癌的发病机制并开发新型的靶向性疗法。研究者所创建的这种多细胞3D微环境能够重现卵巢癌中肿瘤细胞生长的模式以及其如何对化疗药物产生反应。

目前研究人员需要改良版的3D癌症模型来研究卵巢癌患者机体中肿瘤的生长、进展以及对新型疗法的反应情况，在临床前试验中测试的90%的成功的癌症疗法都在早期临床试验中失败了，仅有不到5%的肿瘤药物能在临床试验中成功使用，而临床前试验主要依赖于2D实验室培养的细胞培养物以及动物模型来预测患者对疗法的反应。然而，传统的2D细胞培养并不能模拟肿瘤组织的关键特征，物种间的差异也可能会导致很多在动物宿主中进行的成功疗法在人类临床试验中变得无效，因此研究人员就需要开发新型的实验性3D癌症模型来更好地重建人类机体的肿瘤微环境，并同时考虑患者间的具体差异。

【9】Sci Rep：开发出首个3D类器官模型来研究炎症诱发血脑屏障功能异常的机制

doi：10.1038/s41598-020-66487-8

近日，一篇发表在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自威克森林浸信医学中心等机构的科学家们通过研究开发出了首个拥有功能性血脑屏障的3D多细胞大脑类器官模型，其或许能作为一种极具潜力的平台来帮助筛选能控制机体炎症的药物，炎症是多种神经性疾病发病的核心，比如缺血性中风等。

2018年，研究人员表示，他们开发出了一种3D大脑类器官，其是第一个类似于正常人类大脑解剖学结构的工程化组织，包括正常器官中所发现的六种主要的细胞类型，包括神经元细胞和免疫细胞等，这种类器官能促进形成一种完整的基于细胞的自然功能屏障，即血脑屏障，其能模拟正常的人体解剖学结构，而血脑屏障则是一种特殊的白透膜结构，其能将循环的血液与大脑隔离开，从而保护大脑免于外源性物质的损害。

【10】PLoS Biol：突破！开发出首个遗传性朊病毒疾病全人类小鼠模型！

doi：10.1371/journal.pbio.3000725

人类朊病毒病包括克雅氏病（CJD）和格斯特曼氏综合征（GSS），近日，一项刊登在国际杂志PLoS Biology上的研究报告中，来自英国伦敦大学学院等机构的科学家们报道了他们对人类朊病毒小鼠模型的研究成果，文章中，他们发现，与病毒相关的可传播的朊病毒蛋白装配的自发形成或许仅会在携带人类朊病毒蛋白的小鼠体内进行。朊病毒疾病是由朊病毒蛋白的错误折叠和细胞间的传递，进而诱发受体细胞的错误折叠所致，这种疾病的一个显著特征是，不同的突变所引发的疾病具有明显不同的临床表现，在研究这些疾病时，分析不同的疾病特异性毒株对于理解朊病毒疾病的传播和病理学机制至关重要。

朊病毒疾病主要是通过引入编码朊病毒蛋白且携带致病突变的基因在小鼠机体中进行模拟的，此前研究中，研究人员并没有直接在人类朊病毒蛋白基因上进行致病突变的研究，而是将等效的基因引入到小鼠的朊病毒蛋白基因中，这种并发症就会导致一种错误折叠蛋白的形成和传播，而这是在人类疾病中并未发现的，从而就限制了科学家们对人类朊病毒疾病的理解。（生物谷Bioon.com）

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