JInvestDermatol：双重药物疗法或有望彻底治愈致死性黑色素瘤

2021年4月7日 讯 /生物谷BIOON/ --黑色素瘤是一种最严重的皮肤癌，其在澳大利亚每年会造成1700多人死亡。基于阻断淋巴细胞免疫检查点的靶向性疗法和免疫疗法的引入开辟了黑色素瘤治疗的新纪元，尽管如今科学家们取得了一定的进展，但并非所有患者都会对疗法产生反应，即使是在有反应的患者中，大部分患者也会出现对疗法的耐受性。如今研究人员识别出了对免疫疗法产生耐受性的多种原因，包括细胞抗原呈递的缺陷和肿瘤总较低水平的T细胞浸润；同样，对靶向性疗法耐受性的发生则包括了一系列原因，比如MAPK通路的再度激活和可更替受体激酶通路的激活；染色质的功能失调是黑色素瘤中发生的一种常见事件，而如今研究人员已经识别出了多种表观遗传学改变或许是黑色素瘤产生耐受性的新型分子机制。

图片来源：https://www.jidonline.org/article/S0022-202X(21)01121-0/fulltext

表观遗传学修饰子的功能失调是黑色素瘤中经常发生的事件，而且还是黑色素瘤生物学发生的多方面的基础，包括对靶向性疗法和免疫疗法耐受性的产生等。日前，一篇发表在国际杂志Journal of Investigative Dermatology上题为“A combination of epigenetic BET and CDK9 inhibitors for treatment of human melanoma”的研究报告中，来自雪梨百年纪念学院等机构的科学家们就通过研究发现，一种双重药物策略或能为治疗黑色素瘤提供一种高效的治疗性手段。研究者表示，双重靶向作用BET和CDK9蛋白或能在体内和体外对黑色素瘤细胞产生一种协同作用效果；BET抑制剂(IBET151和CDK9抑制剂CDKI73能在体外协同杀灭黑色素瘤细胞，而这并不受BRAF或NRAS突变状态的影响。

与运输载体对照和单一药物相比，上述两种抑制剂药物的组合或能在体外3D球体结构和体内NSG小鼠模型中抑制人类黑色素瘤C002M细胞的生长；细胞的死亡与线粒体的去极化和caspase依赖的细胞凋亡有关，同时还与PARP1的裂解、抗凋亡蛋白BCL2、BCLXL和MCL1的功能下调有关。GSEA分析（基因富集分析，Gene Set Enrichment Analysis，是一种针对全基因组表达谱芯片数据的分析方法，将基因与预定义的基因集进行比较）结果揭示了与E2F、G2M检查点和c-MYC相关的标志基因集的功能下调，而且生存分析结果也揭示了较高G2M、E2F或c-MYC基因标志所产生的较差的预后，这就进一步揭示了黑色素瘤中能对BET和CDK9抑制剂产生反应的生物标志物。

图片来源：Abdullah Al Emran,et al. Journal of Investigative Dermatology (2021). DOI: 10.1016/j.jid.2020.12.038

研究人员发现，BET和CDK9蛋白的高表达或与黑色素瘤患者预后较差直接相关，而且黑色素瘤细胞系对抑制剂IBET151和CDKI73的敏感性在不同细胞系中并不相同，且并不依赖于细胞中BRAF或NARS的突变状态。当研究人员将BETi和CDK9i两种疗法进行组合后他们发现，组合性疗法或能显著降低3D球体和异种移植模型中人类黑色素瘤细胞的生长。BET和CDK9的抑制剂能诱导特殊黑色素瘤细胞发生凋亡，这些黑色素瘤细胞与线粒体去极化和抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-XL及Mcl-1的下调有关。

进一步研究结果后，研究者发现，上述组合性药物诱导的细胞死亡或许并不涉及细胞焦亡或细胞坏死过程。而BETi和CDK9i组合性疗法能减少黑色素瘤的细胞周期以及致癌通路的信号转导；当研究人员对IBET151和CDKI73的组合进行GSEA分析后，他们发现，PI-PI3K的代谢或许能作为一种最负面丰富的途径。

图片来源：Abdullah Al Emran,et al. Journal of Investigative Dermatology (2021). DOI: 10.1016/j.jid.2020.12.038

综上，本文研究结果揭示了组合性的表观遗传学抑制剂能在体内和体外实验中靶向作用多个下游基因的表达，从而导致黑色素瘤细胞死亡，研究人员还需要进一步研究是否这种策略能在对当前疗法无反应的黑色素瘤患者机体中使用。本文研究强调了联合用药诱导黑色素瘤细胞死亡中的重要性和必要性，表观遗传学药物的组合最初可能会在NRAS或BRAF突变的癌症患者中能发挥治疗效用，而这些患者往往会因靶向性疗法或免疫检查点抑制剂疗法而发生治疗失败。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Abdullah Al Emran,Hsin-Yi Tseng,Dilini Gunatilake，et al. A combination of epigenetic BET and CDK9 inhibitors for treatment of human melanoma, Journal of Investigative Dermatology (2021). DOI:10.1016/j.jid.2020.12.038