Nature：科学家开发出了一种新型模型或能绘制出与疾病基因相关的风险突变的多种图谱

2021年4月13日 讯 /生物谷BIOON/ --如今，全基因组关联性研究（GWAS）已经确定了数千种与多种人类疾病发生相关的遗传突变，但这些研究往往并不能确定基因突变到底会带来哪种特定的特征或疾病；近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Genome-wide enhancer maps link risk variants to disease genes”的研究报告中，来自MIT博德研究所和哈佛大学等机构的科学家们通过研究开发了一种名为ABC模型（activity-by-contact）的新型模型绘制出了131种人类细胞类型和组织中的增强子-基因图谱。利用这些图谱，研究人员还将GWAS研究中超过5000种信号与包括癌症和心脏病在内的72种形状和疾病中近2250个基因联系了起来。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33828297

研究者表示，一般情况下我们很难解释疾病发生过程中出现的一些突变，当基因突变处于并不编码蛋白质的基因组特殊区域中时，其往往就很难被解释，比如被称之为增强子的区域，这些非编码元件能调节位于增强子较远距离的基因的活性，而且其在不同的细胞类型中作用也并不相同。如今在这种新型模型的帮助下，研究人员就实现了首次全面观察多种细胞类型的目的，同时研究人员还能准确预测这些非编码增强子和突变体的具体功能。

这种ABC模型能准确预测哪些增强子中含有可能会引发炎性肠病的基因突变，同时本文研究还提出了炎性肠病发病背后的一种可能性的生物学机制，同时为研究人员进一步研究其它疾病的调节性元件的功能奠定了一定的基础。研究人员开发的ABC模型能根据两种相对简单的因子来预测哪个增强子会调节哪个基因，即增强子与其靶向基因启动子接触的频率，以及增强子的活性水平。文章中，研究人员将这种模型应用到了能代表不同细胞类型、组织和细胞系的131份样本中，最终他们绘制出了100多张图谱来预测每一种样本中的增强子及其潜在的基因靶点。

如今研究人员意识到，这些图谱或能帮助他们识别参与特定特征或疾病发生的遗传突变，此前在GWASs研究中识别出的诱发炎性肠病的基因突变或许会与该模型所预测的增强子发生重叠，此外，炎性肠病的风险突变也会在与其相关的细胞类型中发生，比如肠道中的免疫细胞等。随后研究人员将这一模型应用到了72种疾病和性状研究中，并将5036个GWAS信号与2249个基因相关联，在这些基因中，577个基因似乎能通过在不同细胞类型中发挥作用的增强子中的突变，在多种特性或疾病发生中扮演重要角色，本文研究结果表明，ABC模型能帮助研究人员识别出与多种人类疾病相关的增强子中的突变，并能帮助选择出最佳的细胞类型来研究疾病发生的分子机制。

图片来源：CC0 Public Domain

研究者Joseph Nasser说道，这种模型对于我们缩小研究范围真的非常有用，如果我们所感兴趣的突变体与一个被预测能调节基因表达的增强子重叠，但这仅在少数细胞类型中是这样的，那么这或许能帮助研究人员阐明基因突变介导疾病风险的分子机制。为了验证这种新型模型，研究人员还观察了一种特殊的增强子，该模型预测其与名为PPIF的基因相关联，该基因能编码亲环蛋白D（cyclophilin D），一种参与线粒体活性的特殊蛋白；研究者在所预测的增强子中发现了炎性肠病相关的突变体，这或许就表明，该增强子对于炎性肠病的发生非常重要，通过在实验室中调节特殊类型免疫细胞中的增强子，研究人员发现，该增强子能调节细胞线粒体的功能，而这一研究结果有效地将研究人员的预测结果与细胞中真实的活性联系了起来。

这项研究帮助科学家们深入研究炎性肠病的发病机制向前又迈进了一步，如今炎性肠病在美国影响着大约300万成年人的健康，更广泛地讲，本文研究还能帮助研究人员锁定可能对特定疾病或特征非常重要的人类基因组的关键部分，本文研究或将加速理解突变功能的过程，因为如今研究人员能成功锁定所要研究的确切细胞类型和基因组合。如今研究人员利用来自其中一名参与者的数据产生了100多张增强子-基因图谱，后期他们希望能继续深入研究改进这种模型，并利用更多不同人群和细胞类型生成更多这样的图谱，从而为揭开人类疾病的发病机制提供更多线索。

综上，本文中研究人员开发了一种新型模型来预测哪些增强子会调节哪些基因的功能，并在多种细胞类型中利用CRISPR干扰证实了这种模型的有效性。此外研究人员还揭示了基因组调节的原则，并识别出了可能影响炎性肠病发生的关键基因，提出了一种资源和概括性的策略来将常见疾病的风险突变与特殊分子和细胞功能相联系起来。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Joseph Nasser, Drew T Bergman,Charles P Fulco, et al. Genome-wide enhancer maps link risk variants to disease genes, Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-03446-x