Nature子刊深度解析！科学家发现或会促进机体终生压力易感性的表观遗传学机制！

2021年3月25日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一篇刊登在国际杂志Nature Neuroscience上题为“Long-term behavioral and cell-type-specific molecular effects of early life stress are mediated by H3K79me2 dynamics in medium spiny neurons”的研究报告中，来自西奈山医院等机构的科学家们通过研究发现，大脑奖惩回路中主要细胞类型所发生的表观遗传学修饰或能控制生命早期的机体压力如何增加成年后机体对额外压力的易感性；研究人员报告指出，一种负责这种修饰的酶类小分子抑制剂目前正在作为一种抗癌药物进行研发，其或有望逆转动物模型对终生压力易感性水平的增加。

研究者Hope Kronman博士表示，长期以来我们一直都知道，整个生命阶段压力的暴露或能控制机体对后续压力的终生易感性，这篇研究报告中我们发现了一种关键的分子机制，其能介导机体对压力的持久效应，基于本研究，研究人员发现了一种易于进行操作的生物学靶点，其或有望帮助治疗早期生活压力所诱导的机体易感性，这或为科学家们开发新型疗法并寻找新型药理学靶点来控制压力相关的抑郁症行为提供了新的线索和思路。

终生的压力史是人类已知的最强的抑郁症风险因素，此前研究结果表明，早期的生活压力或将成年人抑郁症的风险增加三倍，而这取决于时间、强度和具体的特征；众所周知，早年间的压力会增加日后机体对压力的行为易感性的可能性，并会对大脑奖惩系统中的主要组成部分—伏隔核（nucleus accumbens）产生重要的影响。这篇文章中，研究人员重点对细胞内的表观遗传修饰进行研究，这些表观遗传学修饰是基因活性的化学改变，但并非是由我们所遗传的DNA代码所触发的，而是由调节机体的遗传物质在何时、何地以及在何种程度上被激活的分子所诱发的。研究人员识别出了一种此前未知的表观遗传学机制，其能介导机体对早期压力的长效效应，即伏隔核中名为H3K79me2 (组蛋白H3的79位赖氨酸的去甲基化，demethylation of Lysine 79 of Histone H3)的机制；早年间的压力会选择性地在伏隔核中D2型多刺神经元中诱导这一机制的发生，从而就会重编程细胞来增加成年时机体对二次压力的易感性。

这一机制的发现涉及了无偏见的方法，即从数百种表观遗传学修饰中选择出其中一种修饰来介导伏隔核中机体对早年间压力的效应。文章中，研究人员利用蛋白质组学技术揭示，H3K79me2或是大脑该区域中早年间压力经常调节的一种表观遗传学修饰，同时研究人员使用RNA测序技术研究表明，这种受调控程度较高的表观遗传学酶类就是DOT1L，其能催化H3K79me2。

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文章中，研究人员使用无偏见或开放式的方法识别出了疾病病理生理学中的关键机制，通过这种方法，研究者发现，这种类型的组蛋白修饰似乎在介导机体早年间压力从而增加机体对压力易感性，甚至对于个体一生中可能所患的抑郁症都有着非常重要的意义。研究者Nestler及其同事进一步研究表明，对伏隔核中D2中型多棘神经元的DOT1L酶进行双向操控或能控制机体对压力的易感性；也就是说，在动物模型中增加细胞中DOT1L酶的水平就能增加其机体对压力的易感性，同时降低DOT1L酶或能产生相反的效应。通过使用RNA测序技术，研究人员发现，DOT1L的过表达会显著地再现早年间压力发生过程中机体基因表达的改变，而DOT1L的敲除则能够显著阻断早年间压力所产生的基因表达改变的能力。

本文研究为研究人员测试DOT1L的选择性小分子抑制剂pinometostat在高级临床试验中治疗急性髓性白血病奠定了一定的基础，在首次探索该药物对神经疾病模型的影响时，研究人员发现，每天注射两次抑制剂或能逆转早年间压力对成体动物机体的易感性激发作用，且并不会产生明显的副作用。

最后研究者Kronman表示，我们对本文研究结果感到非常鼓舞，这些发现支持了我们利用所识别出的早年间压力机制来用作治疗目的；此外本文研究还解开了一种开发改进抑郁症治疗的新方法开发思路，鉴于目前有超过三分之一的患有这种综合征的人群并未得到充分的治疗，因此科学家们迫切需要开发出新型疗法。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Kronman， H.， Torres-Berrío， A.， Sidoli， S. et al. Long-term behavioral and cell-type-specific molecular effects of early life stress are mediated by H3K79me2 dynamics in medium spiny neurons. Nat Neurosci (2021). doi：10.1038/s41593-021-00814-8

【2】Epigenetic mechanism contributing to lifelong stress susceptibility discovered

by The Mount Sinai Hospital