NatMetabol：科学家有望开发出治疗恶性非小细胞肺癌的新型潜在疗法

2021年1月11日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Nature metabolism上的研究报告中，来自德州大学西南医学中心等机构的科学家们通过研究在一种高度侵袭性的非小细胞肺癌中发现了一种新的代谢弱点（metabolic vulnerability），相关研究结果或有望帮助开发新型疗法治疗携带KRAS和LKB1基因突变的癌症患者，肿瘤中携带这些突变（俗称为KL肿瘤）的患者往往预后较差，且通常并不会对免疫疗法产生反应。

医学博士Ralph DeBerardinis说道，我们过去认为，大多数肿瘤都时依赖相同的几条代谢通路来生长的，但在过去十年里我们研究发现，这或许是一种过分简单化的表现。相反，不同的肿瘤亚群会因关键基因的突变而产生特定的代谢需求；理解这些特定的突变组合如何促进肿瘤生长和转移或能帮助患者开发新型个体化抗癌疗法。

图片来源：Elizabeth Lieu

KRAS或LKB1的突变会单独改变细胞的代谢状况，目前研究人员并不清楚在相同肿瘤中这两个基因都发生突变时癌细胞的代谢需求到底是怎样的；为了揭开细胞新型的代谢弱点，科学家们将遗传工程化小鼠机体的KL肿瘤的代谢特性与携带不同突变的肿瘤及正常肺部的细胞代谢特性进行比较；研究者发现，氨基己糖通路（HBP，hexosamine biosynthesis pathway）在KL肿瘤中处于激活状态，相关研究发现与此前科学家们得到的结果一致，即KL细胞能够重编程细胞的碳代谢和氮代谢，而这会促进细胞的生长并增加其对特定代谢抑制剂的敏感性。

HBP能促进细胞通过一种称之为糖基化的过程来修饰蛋白质，从而就会促进蛋白质的运输和分泌，促进KL肿瘤生长的高比率蛋白质的产生被认为需要激活HBP；为了能够开发新方法来抑制HBP，随后研究人员识别出了GFPT2酶类或能作为KL肿瘤中的关键弱点；遗传性地沉默或化学抑制该酶类能够抑制小鼠机体中KL肿瘤的生长，但对仅含有KRAS突变的肿瘤的生长似乎并没有什么影响；此外，本文研究结果还揭示了KL肿瘤中HBP的选择重要性，而且GFPT2酶或能作为抵御非小细胞肺癌恶性亚型的新型有用的靶点。

最后研究者Jiyeon Kim博士指出，由于目前并没有抵御GFPT2的特殊抑制剂，我们下一步的研究方向就是观察是否阻断糖基化通路中的特定步骤就能产生一定的治疗性益处；最终研究人员或有望寻找新的选择来帮助阻断这些恶性肿瘤的生长和扩散。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Kim, J., Lee, H.M., Cai, F. et al. The hexosamine biosynthesis pathway is a targetable liability in KRAS/LKB1 mutant lung cancer. Nat metab 2, 1401–1412 (2020). doi：10.1038/s42255-020-00316-0