多篇文章聚焦胸腺研究新成果！

本文中，小编整理了多篇重要研究成果，共同聚焦科学家们在胸腺研究领域取得的新成果，分享给大家！

图片来源：Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-03071-0

【1】Nature：胸腺竟在健康妊娠中起着至关重要的作用

doi：10.1038/s41586-020-03071-0

在一项新的研究中，来自加拿大英属哥伦比亚大学、奥地利维也纳医科大学、奥地利科学院分子生物技术研究所和瑞典卡罗琳斯卡研究所等研究机构的研究人员首次发现了藏在胸骨后的一个小腺体的重要性，它可以防止孕妇流产和患上糖尿病。他们发现这种称为胸腺的器官在妊娠期的代谢控制和免疫力方面都发挥着重要作用。相关研究结果于2020年12月23日在线发表在Nature期刊上

免疫系统如何适应支持母体和胎儿几十年来一直困惑着科学家们。这项新的研究揭示了一个答案。这些研究人员发现，雌性性激素引导胸腺---免疫系统的中枢器官---发生重要变化，从而产生名为调节性T细胞（Treg）的专门细胞，以应对怀孕期间出现的生理变化。他们还确定了RANK，即一种在胸腺的上皮细胞中表达的受体，是这种机制背后的关键分子。研究者表示，我们知道RANK在胸腺中表达，但它在妊娠中的作用却不为人知。为了更好地了解这一点，这些研究人员研究了将RANK从胸腺中剔除的小鼠。RANK的缺失阻止了怀孕期间胸腺中Treg的产生。这导致胎盘中的Treg较少，导致流产率升高。”

【2】Nature子刊：科学家成功利用人类干细胞构建出拥有完整功能的胸腺组织

doi：10.1038/s41467-020-20082-7

近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上题为“Reconstitution of a functional human thymus by postnatal stromal progenitor cells and natural whole-organ scaffolds”的研究报告中，来自Francis Crick研究所等机构的科学家们通过研究利用人类干细胞和一种生物工程化的支架重建了人类胸腺—免疫系统中的一个重要器官，该项研究是迈向开发人造胸腺用于进行移植的重要一步。胸腺是胸腔中的一个主要器官，也是T淋巴细胞的驻扎地，其在免疫系统的成熟过程中扮演着关键角色，如果胸腺无法正常工作或在胎儿发育期间无法形成，就会诱发机体产生严重的免疫缺陷等疾病，即机体无法抵御感染性疾病或癌变细胞（或自身免疫），即免疫系统会错误地攻击患者自身的健康组织。

在这项概念验证研究中，研究人员利用接收手术不得不移除器官的患者身上提取的干细胞重建了胸腺组织，当移植到小鼠体内时，这种生物工程化的胸腺就能够支持人类T淋巴细胞的成熟和功能性发育。尽管此前研究人员已经重建了其它器官或器官的部分结构，但本文研究中，研究人员首次重建了一个完整工作的人类胸腺；这不仅能够帮助深入研究开发治疗严重免疫缺陷的疗法，还能开发生长人工器官的新技术。研究者Sara Campinoti教授说道，本文研究揭示了我们可能会利用人类细胞重建功能性的胸腺，而且也有望开发出未来用作移植的胸腺组织。

【3】Science：构建首个人类胸腺细胞图谱，揭示人类免疫系统起源，为开发新型癌症免疫疗法打开大门

doi：10.1126/science.aay3224

人类胸腺的首个细胞图谱可能会导致新的免疫疗法来治疗癌症和自身免疫疾病。如今，在一项新的研究中，来自英国纽卡斯尔大学、韦尔科姆基金会桑格研究所和比利时根特大学等研究机构的研究人员绘制出胸腺组织在人类一生中的图谱，以了解它如何发育和产生重要的称为T细胞的免疫细胞。在未来，这些信息可能有助于科学家们构建出人造胸腺和设计改进的治疗性T细胞。相关研究结果发表在Science期刊上。

这种人类胸腺图谱揭示了新的细胞类型和鉴定出指示未成熟的免疫细胞如何发育为T细胞的信号。它还可能有助于科学家们理解影响T细胞发育的疾病，比如重症综合性免疫缺陷（SCID），并加入到正在构建的人类细胞图谱（Human Cell Atlas）计划中。胸腺位于胸部，可产生T细胞，即抵抗感染和疾病的关键白细胞。这些T细胞随后离开胸腺进入血液和身体其他部位以便进一步成熟。T细胞寻找并消灭入侵的细菌和病毒，还可以识别癌细胞并杀死它们。

【4】Intern Med J：胸腺功能如何影响心脏疾病的发生

doi：10.1111/joim.13189

Takotsubo心肌病（也称为应激性心肌病或“心碎综合征”）仅在大约30年前才被临床定义。它的特征是急性，严重的心肌功能异常，通常是由极端的情绪和心理压力引起的。如果在早期发现并正确治疗，对大多数患者的预后通常是有利的。但是，疾病的急性期会导致复杂甚至危及生命的进程。长期以来，研究人员一直怀疑Takotsubo心肌病的发生与甲状腺疾病之间存在密切的相关性。来自波鸿和曼海姆的一个研究小组现在已经对很多病例中的Takotsubo综合征患者的甲状腺代谢进行了系统的检测，并将其与健康人和心脏病发作的患者进行了比较。

使用人工智能和系统生物学模型，研究者们在两种亚型中发现甲状腺功能与Takotsubo综合征之间存在很强的相关性。一种形式，即所谓的内分泌型，是甲状腺过度活跃，会增加患心脏病的风险。第二种形式，所谓的压力类型，是由甲状腺调节目标值升高引起的，这可能与压力事件直接相关。在此，无法证明甲状腺激素对心脏的直接作用。

【5】JACI：揭秘胸腺在女性孕期机体免疫反应中的神秘角色

doi：10.1016/j.jaci.2018.09.023

近日，一项刊登在国际杂志Journal of Allergy and Clinical Immunology上的研究报告中，来自瑞典林雪平大学的科学家们通过研究发现，孕妇机体的免疫系统或会在孕期发生改变，但或许并不是此前科学家们认为的那样，研究者指出，胸腺是位于心脏附近的免疫系统器官，其在女性正常孕期期间扮演着关键角色，能确保孕妇机体的免疫系统抵御多种感染，同时也能对胎儿耐受。

几十年来，科学家们一直比较好奇当女性怀孕时其机体是如何有效处理矛盾的，即一方面，母体的免疫系统会不断适应并且不会产生强烈的反应来排斥胎儿（其中一半的基因来自父亲，因此对于母体而言就是外来物质），从另一方面而言，免疫系统还必须为机体抵御多种感染提供有效的保护力。文章中，研究者分析了孕妇在正常孕期中机体免疫系统是如何发生改变的，尤其是对一种具有免疫调节的小型器官—胸腺进行了深入研究，胸腺在机体免疫系统T细胞的发育上扮演着中枢性的角色，T细胞能够扮演指挥官的角色，来决定免疫系统的反应，从而确保机体对自身细胞耐受，同时又能抵御外界诸如细菌和病毒等病原体的攻击。

图片来源：medicalxpress.com

【6】Science子刊： 最新进展！研究发现促进胸腺再生的新分子！

doi：10.1126/sciimmunol.aal2736

随着肿瘤免疫治疗走向临床，免疫系统中强有力的肿瘤杀手——T细胞也成为了人们茶余饭后热议的对象。但是T细胞来自哪里呢？事实上T细胞来源于隐藏在其背后的器官——胸腺（thymus），T细胞也是因此而得名的。一项最新发表在Science Immunology上的文章发现了一种叫做BMP4的分子在胸腺再生的过程中发挥着重要作用。在最近的采访中，该研究的领导者之一、来自福瑞德哈金森肿瘤研究中心的Jarrod Dudakov博士详细介绍了胸腺的重要性、他们关于胸腺再生的发现以及他们下一步的计划。研究人员希望将他们的发现转化为新疗法以提高老年人免疫系统的功能，并使免疫治疗更有效。

对免疫系统而言，胸腺就像新兵的新兵宿舍。未成熟的白细胞会从其出生地——骨髓迁移到胸腺中。最终发育为具有杀伤功能的效应细胞。一个健康、活跃的胸腺可以让你拥有各种不同的T细胞，每种T细胞都装备精良，可以识别和杀伤不同的外来入侵物。因此这个器官对免疫系统对抗外来入侵至关重要。

【7】Nat Methods：新型人工胸腺可源源不断通过血液干细胞制造大量抗癌T细胞

doi：10.1038/nmeth.4237

最近，一项发表在国际杂志Nature Methods上的研究报告中，来自加州大学洛杉矶分校（ULCA）的研究人员通过研究开发了一种新系统来制造人类T细胞，T细胞是一种能够帮助机体抵御诱发疾病的外来入侵者的关键白细胞。研究者表示，这种系统能够用来工程化设计T细胞，并且帮助寻找和攻击癌细胞，这就意味着，研究人员未来或许有望持续获得T细胞的供给来帮助治疗多种癌症类型。

胸腺位于心脏前面，其在机体免疫系统的功能发挥上扮演着关键角色，通常情况下胸腺能够利用血液干细胞来制造T细胞，从而帮助机体抵御感染，同时清除癌细胞；然而随着年龄增长或者生病等状况，胸腺会慢慢变得不能够对T细胞进行有效制造。胸腺中产生的T细胞能够获得一种名为感受器的特殊受体分子，这些受体分子能够帮助T细胞寻找并且破坏病毒感染的细胞或癌细胞。利用这一过程研究者或许就能够在癌症研究领域进行更为深入的研究，如今科学家们发现，利用特殊靶向癌症的受体来装备大量的T细胞，即过继性T细胞免疫疗法或许就能够在临床试验中表现出出色的结果。

【8】Nature & Cell：科学家发现胸腺中竟有肠道簇细胞，其在阻止自身免疫反应中起关键作用

doi：10.1038/s41586-018-0345-2   doi：10.1016/j.cell.2018.05.014

美国加州大学旧金山分校的研究人员最近吃惊地在胸腺中发现了完全形成的肠道细胞和皮肤细胞，其中胸腺是一种柠檬大小的器官，位于心脏前方，负责“训练”免疫系统中的T细胞，使得它们不会攻击身体自身的组织。这些通过研究小鼠获得的发现，可能有助于更好地理解是什么导致人类自身免疫问题。胸腺髓质区域中的细胞具有一种直接的任务：它们经编程后随机地表达身体各种组织特征性的一组蛋白，以便“训练”新生的T细胞，即负责保护身体免受侵入性病原体感染的免疫细胞。如果未成熟的T细胞对这些“友好”的蛋白积极地作出反应，那么胸腺要么清除它们，要么重新训练它们作为能够抑制体内组织炎症的调节性T细胞（Treg）。胸腺中较差的质量控制能够导致自身免疫疾病，如1型糖尿病，多发性硬化症和类风湿性关节炎。

如今，在一项新的研究中，加州大学旧金山分校糖尿病中心的研究人员发现胸腺中的被称作赫氏小体（Hassall's corpuscles， 也译作胸腺小体）的微小细胞簇---它的功能在150多年来一直是科学上的一个谜---是由更加复杂的上皮细胞和感觉细胞（类似于皮肤和肠道中的成熟细胞）组成的。特别地，他们发现赫氏小体被簇细胞（tuft cell）包围，其中簇细胞是一种原生于肠道的感觉细胞，这些簇细胞通过位于组成它们的特征性簇状物的指状纤毛表面上的化学检测器感知和检测小鼠肠道中的侵入性寄生虫。相关研究结果发表在Nature期刊上。这项新研究表明这些在胸腺中新发现的感觉细胞在训练小鼠免疫系统发育中起着重要作用，这提示着胸腺簇细胞也可能在人类炎症性肠病等自身免疫问题中发挥作用。论文通信作者Mark Anderson博士说，有趣的是，簇细胞的感觉能力可能会为医学上更广泛地调节胸腺功能提供了机会。

【9】Nat Immunol：蛋白酶体介导CD8 T细胞胸腺选择过程

doi：10.1038/ni.3480

在T细胞发育过程，不成熟的胸腺细胞通过TCR基因的重排产生多种不同的受体储藏库。之后，免疫系统通过阳性选择过程挑选有用的受体类型，并通过阴性选择的过程将有害的自体免疫性受体排除出最终的受体库中。对于每个T细胞来说，这些关键的检查点的通过依赖于TCR接受到的信号，即来自于MHC-自体抗原多肽复合体的刺激。

大部分有MHC-I呈递的自体抗原主要蛋白酶体降解胞内蛋白产生。蛋白媒体包含六个活性位点，由三个不同的B-亚基组成：B1/B2/B3各两个。根据各亚基 种类的不同，蛋白酶体还可以再分为胸腺蛋白酶体（(β1i， β2i and β5t）、组成性蛋白酶体（β1c， β2c and β5c）、免疫性蛋白酶体（β1i， β2i and β5i）以及混合型蛋白酶体（不同c与i亚基的组合）。由于不同亚基的活性位点以及催化特征都不太一致，因此能够产生多种不同的抗原多肽。由于胸腺蛋白酶体主要表达于胸腺基质上皮细胞（cTEC）中，因此由cTEC产生的用于阳性选择的多肽与机体其它部位产生的多肽类型（比如mTEC以及用于介导阴性选择的胸腺树突状细胞）应该存在差异。

【10】J Immunol：胸腺中存在大量自体反应性B细胞

doi：10.4049/jimmunol.1600052

胸腺是T细胞成熟的初级淋巴器官，前T细胞进入胸腺后能够迁移到皮质区域从而进行TCR的重排。之后，T细胞会发生两个主要的选择事件。首先，TCR会选择性地与MHC分子进行结合，发生阳性选择过程，介导阳性选择过程的主要是皮质区胸腺上皮细胞（TEC）。经过阳性选择留下的胸腺细胞会通过与自身抗原结合进行阴性选择，其中自体抗原是由树突状细胞以及TEC表面的MHC-I与MHC-II呈递的。组织特异性的抗原主要由转录因子AIRE调节，与自体抗原-MHC复合体亲和力较高的T细胞会发生细胞凋亡，从而保证中枢免疫耐受的形成。

尽管胸腺是T细胞发育的场所，但人类的胸腺中仍然有B细胞的存在，这些B细胞主要位于髓质区，被大量的T细胞包围。研究表明这部分B细胞参与了自体抗原向T细胞的呈递。B细胞表面表达大量的MHC-II分子，从而能够将自体抗原呈递在细胞表面用于T细胞识别。B细胞的主要发育场所是骨髓。大部分的B细胞在发育过程中都会产生自体反应性Ig，这部分B细胞中大部分会被清除，但仍旧会剩下20%的自体反应性B细胞进入外周循环系统。另外，研究表明胸腺中存在的B细胞其Ig的特征与骨髓来源的B细胞并不相同，但这方面的数据比较有限。（生物谷Bioon.com）

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