Cell：揭示Wnt-Wntless复合体的精细化结构有望帮助开发治疗多种癌症的新型疗法

2021年1月18日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自杜克-新加坡国立大学等机构的科学家们通过研究揭示了Wnt蛋白如何通过搭顺风车从细胞工厂到达细胞表面，Wnt蛋白在细胞增殖和分化方面扮演着关键角色。能够干预Wnt蛋白运输的药物，比如研究人员开发的抗癌药物ETC-159或能用来治疗携带过量Wnt信号的疾病，比如癌症和纤维化等。

研究者David Virshup说道，由于过量的Wnt信号会驱动癌症发生，并抑制宿主免疫力和诱发纤维化，目前我们非常感兴趣研究如何阻断其运输通道。Wnts蛋白能从细胞中发送信号告知组织和器官其周围发生了什么；从海绵、水母再到人类等动物都依赖于Wnt信号来构建机体自身的计划；在成年人群中，Wnt能够继续控制机体的功能，包括维持头毛、肠道和味蕾的功能等，然而与大部分其它细胞间的信号蛋白不同的，Wnts拥有一种附着在其身上的特殊脂肪酸，正因为这些吸附的脂肪酸，Wnts就需要一种专用的转运蛋白，即Wntless（WLS）。

图片来源：David M. Virshup

目前研究人员并不清楚WLS蛋白如何在细胞周围及细胞间携带脂肪酸修饰的Wnt信号；这项研究中，研究人员利用低温电镜技术确定了由Wntless所携带的Wnt蛋白的分子结构；这种技术或能帮助研究者分析在近原始状态下这两种蛋白的结构，同时并不受传统电子显微镜染色或固定的干扰；研究者Filippo Mancia说道，我们确定了短程信号分子Wnt与WLS所形成的复合体的结构，这一结构能够解释为何这两种蛋白质能形成如此紧密的复合体，因为他们在这两种蛋白质间观察到了一个非常大的结合表面。同时该结构也揭示了当与WLS结合时，吸附到Wnt蛋白上的脂肪酸是如何被膜所保护的，还能帮助解释为何诸如WLS等受体对于Wnt从细胞内向细胞膜上的转运如此重要。

这一结构揭示，WLS拥有两个结构域，即一个跨膜结构域和一个类似古老脂肪酸调节子的二级结构域，Wnt脂肪酸尾部能被插入到WLS跨膜结构域的保守腔中。脂肪酸尾部所结合的跨膜结构域或有望作为一种潜在的药物靶点，因为其在结构上与GPCRs蛋白有一定的相关性。研究者Yu Jia说道，令人鼓舞的是，目前我们已经拥有了一个能够阻断这种特殊相互作用的候选药物，那就是ETC-159。ETC-159是研究人员自主研发的抗癌药物，而Wnt抑制剂则是一种新型的小分子候选药物，其能靶向作用一系列癌症，目前其正在进行临床试验作为一种疗法治疗结直肠癌和妇科癌症。

未来研究人员希望能通过更为深入的研究，基于本文所揭示的复合体结构更深入详细地理解Wnts如何被装载到WLS上，以及WLS是如何被运送到其受体上的。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Rie Nygaard，Jia Yu，Jonathan Kim, et al. Structural Basis of WLS/Evi-Mediated Wnt Transport and Secretion, Cell (2020). DOI:10.1016/j.cell.2020.11.038