2020年终巨献：肠道微生物组研究领域重要成果解读！

时至岁末，2020年已经接近尾声，迎接我们的将是崭新的2021年，2020年科学家们在肠道微生物组研究领域依旧发表了很多重要的研究成果，本文中小编就对2020年该研究领域的亮点研究进行整理，分享给大家！

图片来源：pursuit.unimelb.edu.au

【1】Nat Immunol：揭示肠道微生物与免疫系统的关系

doi：10.1038/s41590-020-0602-z

最近一项发表在Nature Immunology杂志上的研究中，来自惠康桑格研究所的研究人员创建了人类结肠免疫细胞和肠道细菌的第一个详细细胞图谱，显示了整个结肠中细菌微生物组和免疫细胞的变化。作为“人类细胞图谱”计划的一部分，这些结果将使人们能够对影响结肠特定区域的疾病进行新的研究，例如溃疡性结肠炎和结肠直肠癌。

肠道微生物组是一个由数百万个微生物组成的复杂生态系统，这些细菌被认为在消化，调节免疫系统和预防疾病中起着重要作用。肠道微生物组的失衡会导致自身免疫性疾病，例如炎症性肠病和哮喘。肠道还具有丰富的免疫细胞群落，有助于修复组织并防御感染。但是，关于微生物组如何与肠道常驻免疫细胞相互作用，哪些免疫细胞与细菌在不同位置共存以及为什么不同疾病影响肠道不同区域，目前的了解仍很少。

【2】Science：新发现！母亲机体的肠道微生物或能塑造后代机体的代谢状况

doi：10.1126/science.aaw8429

近日，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自东京农工大学等机构的科学家们通过对小鼠进行研究发现，目前的肠道微生物或能塑造后代后期生活中机体的代谢状况，文章中，研究人员描述了他们对小鼠的研究结果以及该研究结果的意义。

研究者表示，目前研究人员进行了大量研究来阐明母亲机体肠道微生物组对婴儿健康的影响，但却很少有人研究母亲肠道微生物组和婴儿肠道微生物组之间的关联，基于此，研究人员就想通过研究来阐明母亲机体微生物组在后代后期生活中患代谢性疾病（与母亲孕期微生物组所发生的改变相关）上所扮演的关键角色，研究人员对生活在正常和无菌状况下的怀孕小鼠进行研究来观察其二者之间是否存在差异。

【3】Cell：揭示肠道微生物代谢物或会增加心血管疾病的患病风险

doi：10.1016/j.cell.2020.02.016

日前，一篇刊登在国际杂志Cell上的一篇研究报告汇总，来自克利夫兰诊所的研究人员确认了一种肠道微生物的副产品--苯乙酰谷氨酰胺(PAG)--与心血管疾病的发展有关，包括心脏病、中风和死亡。苯丙氨酸是一种存在于许多食物中的氨基酸，包括以植物和动物为基础的蛋白质来源，如肉类、豆类和大豆。勒纳研究所心血管与代谢科学系主任、米勒家族心脏血管胸科研究所预防心脏病和康复科共同主任Stanley Hazen领导的研究小组发现当苯丙氨酸被肠道内的微生物分解后，它产生的副产品(代谢物)PAG最终会出现在血液中，导致心脏病。

通过对5000多名患者3年多的样本进行分析，研究人员发现，PAG水平升高可以预测哪些患者将来会经历心脏病发作和中风等不良心脏事件，还可以预测2型糖尿病患者(心血管疾病的独立危险因素)。动物模型和微生物移植研究表明，肠道微生物产生的PAG在驱动心血管疾病中发挥重要作用。

【4】Nature：肠道微生物的胆汁代谢物能增强免疫细胞的功能

doi：10.1038/s41586-020-2193-0

发表在Nature杂志上的一篇研究报告中，来自路德维希癌症研究中心（LCR）的一项研究发现了一种新方法，通过这种方法，小肠中的菌落可以支持调节性T细胞(Treg)的生成--这种免疫细胞可以抑制自身免疫反应和炎症。研究表明，一种微生物代谢物--有机酸isoDCA--促进了结肠中免疫抑制免疫细胞的局部生成。这种局部产生的或"外周"的Treg有助于抑制慢性肠道炎症，而慢性肠道炎症是结直肠癌的主要诱因。

研究者指出，人们一直在考虑使用共生微生物来治疗结肠炎症性疾病，一种方法是开发一种由特定微生物组成的新药物，这种药物可以限制炎症，促进结肠健康，降低人们患结肠癌的风险。产生isoDCA和其他代谢物的细菌群可以促进结肠免疫细胞的抗炎活性，这可能是这些干预措施的组成部分之一。肠道微生物对消化和新陈代谢至关重要，它们还支持许多其他重要的过程，从免疫调节到大脑发育。作为Treg方面的权威，Rudensky长期以来一直在探索共生细菌和Treg之间的交叉对话。Treg主要在胸腺中成熟，但也可以由其他组织(尤其是肠道)中的前体细胞诱导产生。如今他们已经证明，这些外围的Treg可以保护有益的肠道微生物免受免疫攻击，并抑制慢性肠道炎症。

【5】Cell：生酮饮食改变肠道微生物群和肠道免疫系统

doi：10.1016/j.cell.2020.04.027

低碳水化合物、高脂肪生酮饮食近年来吸引了公众的关注，因为这种饮食被认为可以降低炎症、促进体重减轻和心脏健康，而最近加州大学旧金山分校（UCSF）对一小群志愿者的研究发现生酮饮食对人肠道微生物群具有显着的影响。在小鼠身上进行的其他实验表明，所谓的"酮体"--一种"生酮饮食"这个名字来源的分子副产品--直接影响肠道微生物群，最终可能抑制炎症，这表明酮体作为影响肠道自身免疫紊乱的疗法可能有好处。在生酮饮食中，碳水化合物的消耗显着减少，以迫使身体改变新陈代谢，以脂肪分子而不是碳水化合物作为主要能量来源--产生酮体作为副产品--这一转变的支持者声称有许多健康益处。

研究人员对这个问题感兴趣，因为我们之前的研究表明，在老鼠身上，高脂饮食可以诱导肠道微生物的变化，促进新陈代谢和其他疾病，而生酮饮食中的脂肪含量更高，它已经被提议作为一种预防甚至治疗疾病的饮食。发表在Cell杂志上的研究报告中，研究人员招募了17名成年超重或肥胖的非糖尿病男性患者，让他们在代谢病房里住院两个月，在那里，他们的饮食和运动水平被仔细监控和控制。该研究的亮点包括：生酮饮食改变肠道微生物群的方式不同于高脂肪饮食；生酮饮食导致的肠道微生物的部分变化是通过宿主体内酮体的产生来驱动的；β-羟基丁酸选择性地抑制双歧杆菌生长；与维生素D相关的肠道微生物群降低了肠道Th17细胞的水平。

图片来源：mBio

【6】Nature：肠道微生物组或会影响肌萎缩侧索硬化症患者的预后

doi：10.1038/s41586-020-2288-7

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自哈佛大学等机构的科学家们通过研究在神经退行性疾病肌萎缩性侧所硬化症（ALS）中识别出了一种新型的肠-脑连接，通过对常见ALS基因突变的小鼠进行研究，研究者发现，利用抗生素或粪便移植的方式来改变肠道微生物组或能抑制会改善机体的疾病症状。

相关研究结果或能帮助解释为何某些个体会携带诱发ALS的突变，同时基于微生物组研究人员或许也能开发出一种可能性的治疗性手段。研究者Kevin Eggan表示，本文研究中我们重点对ALS患者机体中最常见的突变基因进行研究，结果发现，相同的小鼠模型（相同的遗传特性）在不同的实验设施条件下或许会表现出显著不同的健康结果；随后研究者追踪了这些小鼠机体中不同肠道菌群的不同结局，他们假设，为何携带突变的某些个体会患上ALS，而其他个体则不会？研究者通过在实验室中开发小鼠模型来研究ALS的基因突变，这些小鼠机体的免疫反应过度活跃，包括神经系统和机体其它部位的炎症，其会诱发机体寿命缩短；研究者发现，尽管小鼠携带相同的基因突变，但其健康结局明显不同，他们推测，或许是不同的环境诱发了不同的健康结局；通过对不同小鼠的环境差异进行分析，研究者锁定了肠道微生物组，利用DNA测序来识别肠道菌群，研究者发现，不同小鼠之间或许特定肠道菌群存在一定差异。

【7】Cell：肠道微生物如何影响药物安全性和有效性？

doi：10.1016/j.cell.2020.05.001

发表在Cell杂志上的一篇研究报告中，来自普林斯顿大学的研究人员开发了一种系统的方法，用于评估我们肠道中的微生物群落如何以化学方式转化或代谢口服药物，从而影响其安全性和有效性。新的方法提供了肠道细菌如何代谢药物的更完整的图像，并可能有助于开发更有效、副作用更少、个性化的药物。之前的研究已经考察了单一种类的肠道细菌是如何代谢口服药物的。新的框架可以一次性评估一个人的整个肠道微生物群落。

研究者表示，基本上，我们不会逃避微生物群的复杂性，而是欣然接受它。这种方法允许我们获得微生物对药物代谢的整体和更现实的看法。研究小组用这种方法来评估肠道微生物对市场上数百种常见药物的影响。肠道是药丸和液体药物被人体吸收的主要部位。研究人员发现了57种肠道细菌可以改变现有的口服药物。其中80%以前没有报道过，这强调了该方法揭示未知药物-微生物组相互作用的潜力。

【8】Cell：肠道微生物组或能抵抗霍乱

doi：10.1016/j.cell.2020.05.036

如果不及时治疗，霍乱会在数小时内导致患者死亡，每年患病人数多达400万。在一项新的研究中，来自美国加州大学河滨分校的研究人员描述了肠道细菌如何帮助人们抵抗这种疾病。相关研究结果发表在Cell期刊上。细菌生活在地球上的各个角落--甚至是人体内部。加州大学河滨分校微生物学家Ansel Hsiao研究生活在我们体内的细菌（统称为人类微生物组）是否可以保护人们免受霍乱弧菌等外部细菌引起的疾病。霍乱弧菌生活在水道中并引起霍乱。

文章中，Hsiao的研究团队研究了孟加拉国人们的肠道微生物组，在这个国家，许多人因食物、水受污染和卫生设施差而患上霍乱。Hsiao解释说，“当人们生病时，腹泻会被冲入人们饮用的水系统中，这是一个负循环。”他的团队想看看之前的感染或其他压力，如营养不良，是否使人们更容易受到影响，相比之下，美国人没有面临这些相同的压力。

【9】Nature：新发现！机体感染病原体之前 肠道微生物或会塑造机体多种抗体的产生！

doi：10.1038/s41586-020-2564-6

B细胞是一种能发育产生抗体的白细胞，其所产生的抗体/免疫球蛋白能与有害的外来颗粒（病毒或致病菌等）结合并阻断其对宿主的入侵及对机体细胞的感染，每一个B细胞都会携带单一的B细胞受体（BCR）其能帮助确定所结合的外源性物质，这就好像每个锁子能接受一个不同的钥匙一样。机体中拥有数百万个携带不同受体的B细胞，B细胞的巨大多样性源于编码受体基因的重新排列，所以每个B细胞表面的受体都会略有不同，从而就会使其能够识别数十亿种不同的有害性分子；此外，肠道微生物还能诱发这些B细胞群体的扩张和抗体的产生，但直到现在，研究人员并不清楚是否这是一个随机的过程，还是肠道微生物的分子自身影响了结果。

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自伯尔尼大学等机构的科学家们通过研究分析了该系统中编码抗体产生的数十亿个基因的表达情况，该系统能让科学家们了解基因对单个良性肠道微生物的反应。肠道内生存的良性微生物的数量与体内的细胞数量大致相同，大部分细菌都会停留在肠道内而无法穿透机体组织，但不幸的是，肠道菌群的有些渗透过程是无法避免的，因为肠道仅仅拥有一层细胞，其能将我们吸收食物营养所需要的血管与血管内部分开/隔绝开。研究者Limenitakis表示，我们能利用一种专门设计的计算机程序来处理数百万个遗传序列，这些遗传序列能比较来自B细胞中抗体库，而其依赖于微生物是否停留在肠道内还是会抵达血液中，在这两种情况下，抗体库就会发生改变，但其改变的方式取决于暴露所发生的方式。有意思的是，这是可以进行预测的，因为其取决于研究者所关注的微生物及其在体内的精确位置，这就提示，肠道微生物或会在机体遭遇严重感染前指导抗体的形成，而其这个过程或许并不是随机的。

【10】Science：新发现！肠道微生物或会影响机体的代谢过程！

doi：10.1126/science.abd6176

生活在我们机体消化系统中的10万亿个细菌或许并不是人类的，但他们似乎会像机体的心脏或肝脏一样，是我们机体不可或缺的一部分，近年来越来越多的研究报告指出，肠道微生物会直接影响从肠道运动到机体行为等多方面的生物过程；近日，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自洛克菲勒大学等机构的科学家们通过对小鼠进行研究揭示了肠道微生物塑造机体代谢的分子机制，文章中，研究人员识别出了一种特殊类型的肠道神经元或能控制机体的血糖水平并影响机体食欲，相关研究结果或有望帮助开发治疗诸如肥胖和糖尿病等机体代谢障碍，这些疾病与机体血糖水平密切相关，同时也与肠道菌群的组成有关。

研究者Paul Muller博士指出，我们都知道，肠道微生物会产生特殊的代谢产物，其能够模拟神经递质并被肠道中的神经元细胞所检测到，如今我们发现了肠道微生物活性和宿主行为（比如进食）之间的直接关联。肠道被神经元包围着，就其本身而言，其可以被看作是一种神经系统，而肠道常常因为复杂而被研究者称之为人体的第二大脑，这些神经元能通过关注多种分子线索来帮助机体进行消化和运动，其中大部分被认为来自我们日常的饮食或肠道微生物。

图片来源：www.tasnimnews.com

【11】Nature：母体肠道微生物组竟影响胎儿大脑发育

doi：10.1038/s41586-020-2745-3

在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员报道，在小鼠怀孕期间，生活在母体肠道中的数十亿个细菌和其他微生物调节着关键的代谢物，这些小分子对胎儿大脑的健康发育非常重要。相关研究结果发表在Nature期刊上。虽然母体肠道微生物群一直与后代的大脑功能和行为异常---通常是对感染、高脂肪饮食或怀孕期间的压力等因素作出的反应---有关，但是科学家们直到现在才知道它是否在产前关键时期和没有这类环境挑战的情况下影响大脑发育。

为了测试肠道微生物群对在母体血液中循环并滋养着快速发育的胎儿大脑的代谢物和其他生化物质的影响，这些研究人员饲养了用抗生素处理以杀死肠道细菌的小鼠，以及在实验室中培育的无菌小鼠。加州大学洛杉矶分校Elaine Hsiao实验室博士后学者Helen Vuong说，“利用这两种方法剔除母体肠道微生物群同样地会破坏胎儿的大脑发育。”剔除母体肠道微生物群改变了发育中的后代大脑内开启的基因，包括许多参与神经元中新轴突形成的基因。轴突是连接脑细胞并使得它们彼此间能够进行交流的微小纤维。特别是，这些研究人员发现，连接大脑丘脑和皮层的轴突在数量和长度上都有所减少。

【12】Cell：给剖腹产婴儿进行母亲粪便菌群移植可能有助于建立健康的肠道微生物群

doi：10.1016/j.cell.2020.08.047

剖腹产的婴儿在婴幼儿时期患哮喘和过敏症的风险增加，这可能是因为他们在出生时没有接触到母亲阴道和会阴部的微生物群，这对他们的免疫系统发育产生了负面影响。已有一些研究探讨了在新生儿出生后立即用阴道液擦拭他们的皮肤是否能降低这种风险。不过，在一项新的研究中，来自芬兰赫尔辛基大学的研究人员提供了一种更激烈的方法，让新生儿接触到他们母亲的微生物群：将母亲的少量粪便稀释在母乳中，并在他们刚出生时就喂给他们。他们报告说，这种概念验证的方法似乎是安全的，在出生三个月时，新生儿的微生物组成看起来比剖腹产的婴儿更类似于阴道分娩的婴儿。相关研究结果发表在Cell期刊上。

研究者表示，从临床的角度来看，这种微生物物质的转移是在阴道分娩过程中发生的。这是母亲送给她的婴儿的礼物。婴儿出生时，免疫系统还未发育成熟，但一旦他们开始在外界生活，他们的免疫系统就会因接触微生物而成熟。虽然每个人的微生物群都是个体化的，但是在阴道分娩的婴儿和剖腹产的婴儿中，哪些类型的细菌在肠道中定植的总体模式是不同的。这些变化似乎使得他们的免疫系统在学习如何应对包括潜在的过敏原在内的外界刺激方面有所不同。

【13】Science：重磅！新研究重塑我们对肠道微生物组的理解

doi：10.1126/science.aay7367

人类肠道是微生物的家园，它们的数量超过我们细胞数量的10倍。如今，在一项新的研究中，来自美国俄克拉荷马医学研究基金会等机构的研究人员获得的新发现重新定义了所谓的肠道微生物组是如何运作的，以及我们的身体如何与组成肠道微生物组的100万亿个细菌中的一些细菌共存。相关研究结果发表在Science期刊上，这些新的发现可能会促使人们为炎症性肠病患者和因结肠癌和溃疡性结肠炎等疾病而切除部分肠道的患者开发出新的疗法。它们还有助于解释为什么使用抗生素会在消化系统中产生多种问题。

利用研究模型，研究人员发现肠道微生物组控制着一层特殊形式的富含糖分的粘液的产生，该粘液包裹粪便物质并随后者一起移动。他们发现粘液并不像以前认为的那样是静态的，而是作为粪便中的细菌和结肠中成千上万个免疫细胞之间的屏障发挥作用。若没有粘液，这整个系统就会失去平衡。

【14】Sci Adv：中国科学家揭示肠道微生物群落的缺失与儿童患自闭症谱系障碍之间的密切关联！

doi：10.1126/sciadv.aba3760

日前，一篇刊登在国际杂志Science Advances上的研究报告中，来自北京大学等机构的科学家们通过研究在自闭症谱系障碍（ASD，autism spectrum disorder）儿童机体中发现了肠道微生物的缺失，文章中研究人员揭示了出现这一现象的机制和原因。此前研究结果表明，肠道微生物组的问题或许是儿童患ASD的原因，但目前研究人员并不清楚其中具体的分子关联，这项最新研究中，研究人员通过研究又向前迈进了一步。

这项研究中，研究人员收集并分析了来自39名ASD患儿和40名未患ASD的儿童的粪便样本，但是，由于人类之间存在着巨大的肠道生物群落的差异，因此研究人员根据年龄、居住地和其它因素谨慎筛选了正常情况下具有相似肠道生物群落特性的儿童进行研究，研究人员对每一份粪便样本都进行了宏基因组测序分析，从而确定ASD患儿和未患ASD的儿童之间是否存在显著的差异。

【15】Nature：科学家成功绘制出肠道微生物组的空间复杂图谱 有望帮助改善人类健康研究

doi：10.1038/s41586-020-2983-4

人类机体肠道中有哪些微生物？这些微生物具体都在哪里？近日，一篇刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自康奈尔大学等机构的科学家们通过研究开发了一种成像工具来绘制出成百上千种不同微生物菌群所在位置及其身份的复杂空间图谱，比如组成肠道微生物组的微生物菌群等，这种新型工具未来或将帮助科学家们理解复杂微生物群落之间及与其所处环境之间的相互作用。

研究者Iwijn De Vlaminck表示，我们机体中生活着多种微生物群落，其在机体健康和生物学特性中国扮演着非常关键的作用，这些微生物拥有丰富的多样性，我们也能通过诸如DNA测序等技术了解到这一点，这些技术能帮助创建一个微生物群落中所存在的多种细菌物种的列表；然而目前研究人员仅拥有有限的工具来理解不同微生物之间的空间相互作用，而拥有强大的工具对于理解微生物菌群的代谢特性以及其与宿主之间的相互作用或许非常重要。（生物谷Bioon.com）

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