Nature解读！科学家们揭示诱发淋巴瘤的关键基因突变！

2020年12月20日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一篇刊登在国际杂志Nature上题为“Histone H1 loss drives lymphoma by disrupting 3D chromatin architecture”的研究报告中，来自威尔康乃尔医学院等机构的科学家们通过研究发现了诱发淋巴瘤的关键驱动因子。研究者表示，名为组蛋白H1的蛋白质所发生的突变或是诱发淋巴瘤的常见原因，H1能帮助包装染色体中的DNA。相关研究结果或能帮助开发治疗这些癌症的新型疗法。

近些年来，科学家们观察发现淋巴瘤中组蛋白H1基因会发生突变，但他们一直并不清楚是否这些突变到底是癌症发生的原因还是所产生的结果；本文研究中，研究人员揭示，组蛋白H1的突变的确会驱动淋巴瘤的发生而且还会通过松动通常被紧密包裹的DNA区域来推动癌症的发生；这种松动会促进早期发育基因的异常表达，而这些基因在成熟的淋巴细胞中会被完全关闭，淋巴瘤或许就源于此。

图片来源：Weill Cornell Medical College

研究者Ari Melnick说道，这是一项非常有趣的发现，其能帮助我们了解淋巴瘤的起源以及组蛋白H1在细胞成熟过程中扮演的关键角色。淋巴瘤是一种比较常见的癌症类型，美国每年大约有8.5万人会被诊断为该癌症，而且死亡人数超过了2万人；大多数淋巴瘤都源于B细胞，该细胞会帮助机体制造抗体。

B细胞在其生命周期的短暂阶段会聚集在淋巴结和脾脏中被称之为生发中心的部位，并能以相对高的速率发生DNA突变。这是进化策略的一部分，通过这种策略，B细胞就能够在所制造的抗体以及抗体能结合的病毒或其它靶点之间产生更强的配合作用，这种突变性增加的一个缺点就是，其会使得B细胞更容易发生致癌突变。实际上，大部分的B细胞淋巴瘤都是由出于这种特殊、可突变状态的B细胞所产生的，然而目前科学家们还并未完全了解哪些特定突变会让B细胞癌变。

几年前，研究者Melnick及其同事对淋巴瘤开展了基因组研究，旨在揭示这些癌症中的组蛋白H1突变，随后很快其他研究人员也发现了这种现象；而这些研究最终揭示了组蛋白H1突变或许在淋巴瘤中相当频繁，比如，其也在大约一半的霍奇金淋巴瘤和30%-40%的更为常见的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCLs).中存在。

但这些组蛋白H1突变真的是淋巴瘤的驱动子吗？还是其仅仅是在后台所发生的一种“乘客”突变，对癌细胞的生长几乎没有影响？一般来说，当时进行淋巴瘤基因组研究的科学家们或许并没有对H1的突变大做文章。然而研究者Cesarman博士与Melnick合作研究了组蛋白H1在淋巴瘤发生过程中扮演的关键角色。在一项统计分析中，研究人员分析并比较了一组101个DLBCL患者机体中H1突变和其它基因突变的频率；结果发现，有5种不同形式的H1会在分裂的细胞中发挥作用，于是研究者总结道，其中名为H1C和H1E的两种突变是淋巴瘤的最常见驱动突变。

那么这些突变是如何驱动细胞发生癌变的？研究人员在回答这个问题上似乎面临着重大挑战，比如，工程化缺失H1C/H1E的小鼠会正常生长，最终当研究人员对小鼠的B细胞仔细研究时发现了关键的线索。文章第一作者Nevin Yusufova说道，我们重点分析了生发中心的B细胞，随后看到了一些变化。小鼠机体生发中心的B细胞（并非其它B细胞）相比未改变的小鼠机体中的B细胞而言增殖速度更快，进一步的细胞培养实验和小鼠模型的开发研究结果揭示了这些H1突变如何驱动淋巴瘤的发生。

组蛋白一般会参与到DNA的卷绕并包装成为一种特殊结构的过程中，也就是人们所说的“串珠子”，研究人员对组蛋白H1的具体功能一直并不是非常清除，不过研究者知道其具体位置。他们发现，淋巴瘤相关的H1蛋白的突变会干扰组蛋白结合并收紧DNA的能力，从而就会使得DNA变得更加松散。因此，原本会被抑制的基因就会活跃起来，这些基因包括在生命最早期阶段，通常只在干细胞和其它未成熟细胞中工作的基因。研究者Melnick说道，H1蛋白的功能基本上是让这些不再被需要的干细胞基因处于长期的储存状态，而当这种储存功能丧失时，这些基因又会变得不适当地活跃起来。

所有这一切在生发中心B细胞中都显得尤为重要，而且这些细胞也能够达到比较高的增值率。下一步研究人员计划进行更为深入的而研究来阐明那些未释放的干细胞基因对于H1突变的淋巴瘤的癌变转化至关重要，以及如何利用新型疗法来靶向作用淋巴瘤的进展。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Yusufova， N.， Kloetgen， A.， Teater， M. et al. Histone H1 loss drives lymphoma by disrupting 3D chromatin architecture. Nature (2020). doi：10.1038/s41586-020-3017-y

【2】Scientists discover a key genetic driver of lymphomas

by Weill Cornell Medical College