非阻塞性冠脉粥样硬化所致的急性心肌梗死（MINOCA）是一种由各种病因引起的综合征，临床资料支持心肌梗死（MI），但冠脉造影显示狭窄＜50%。在心肌梗死患者中的发病率为 5% 到 25%。其预后也因病因不同而有着极大的差异。患者入院后应考虑病史、超声心动图、心肌酶、冠脉造影和左心室造影（见表 1）。当然，对于某些特殊的病因，还需要考虑其他检查，以明确疾病分层和治疗方案。
表 1 MINOCA 的诊断性检查、判断预后的特点和针对不同病因的治疗 
尽管 MINOCA 的发病率高，预后差，但目前并没有针对其诊疗所制定的临床指南。因此，来自意大利圣心天主教大学的 Giampaolo 教授等人撰文系统回顾了 MINOCA 的病理机制、诊断、预后和治疗，并推荐可行的诊疗流程，文章于 2014 年 12 月发表在 EHJ 杂志。
一、MINOCA 的心外膜源病因
1、冠脉痉挛
冠脉痉挛（CAS）是心外膜源 MINOCA 的主要病因。一般而言，痉挛只发生一条心外膜动脉的局部，但有时候也可在同一条血管或多条血管发生多处的痉挛，甚至是整条冠脉或多条冠脉广泛痉挛。MINOCA 的发病率因人而异，波动极大（3%-95%），这种差异源于 CAS 的诱因、诊断标准和种族因素。
CAS 的诱发因素主要有 2 种：①血管平滑肌细胞（VSMC）高反应，有时局部发作，有时多发；②血管收缩剂对 VSMC 短暂的刺激。目前认为，VSMC 高反应的主要诱因是 Rho 激酶活性增强。
一般而言，CAS 患者会在夜晚或凌晨的静息状态下发生心绞痛，伴短暂的 ST 段抬高。如果心电图上无异常，诊断 CAS 就需要进一步做冠脉内激发试验，如果血管直径减少 75% 以上，以及有心肌缺血的临床症状或体征，则可诊断为 CAS（见图 1 A 和 B）。
图 1 MINOCA 的心外膜源性病因。（A 和 B）冠脉内麦角新碱激发试验所诱发的左前降支急性冠脉痉挛。（C-E）斑块破裂的典型造影图像和血管内超声图像。图 C 的箭头处为斑块破裂或糜烂的位置；图 E 中黄色标记的为管腔边界的轮廓，红色标记的为外弹性膜。
目前临床上一般使用麦角新碱来激发冠脉痉挛，但使用方法在不同国家和地区里也不尽相同。
除了多发血管的 CAS，其他类型的 CAS 心血管预后独立预测因素，如吸烟、院外心脏停博史、心绞痛等，或许适用于亚洲人群，但不全适用于白种人群，而且预后也普遍优于后者。
治疗方面，一般选用非特异性的血管扩张剂，如硝酸酯类和 CCB 类药物。如果效果不佳，可以考虑加用盐酸法舒地尔。必要的时候也可以考虑植入冠脉支架，甚至植入自动除颤仪。
2、动脉粥样硬化伴血管正性重构
如果斑块因血管正性重构而离心性发展的话，也可以表现为非阻塞性 CAD。然而，这些病变却往往出现易损斑块的特征：巨大的脂质池和薄纤维帽。斑块不稳定，可诱发斑块破裂，继而导致短暂的局部血栓形成以及自发地纤溶，最后引起冠脉远端血栓栓塞而导致 MINOCA。
一旦斑块糜烂，血管内皮表面缺失，透明质酸浓度升高以及其受体 CD44 高表达，都将会引起血栓形成。另外，中性粒细胞也对糜烂斑块的失稳起到重要作用。研究显示，对于有心血管疾病危险因素的女性，离心性斑块破裂或糜烂伴血管正性重构较为常见。
基于以上的结构特征，单纯冠脉造影已然不足以检测，所以有必要考虑做血管内影像检查。Reynold 等发现，血管超声技术（IVUS）可在大约 40% 的 MINOCA 女性患者中检测出斑块裂纹（见图 2 C-E）。而光学相干断层扫描（OCT）比 IVUS 的敏感性更高，以往的研究也显示，其在检测巨大脂质池和薄纤维帽方面可以达到 92% 的敏感性和 75% 的特异性。
另外，检测出破裂的斑块在药物的辅助下仍可以维持稳定状态很长一段时间，相反缺乏斑块裂纹的结果可能是斑块溃糜烂的标志，可进一步导致 MINOCA。
以上所提到的病变类似于急性冠脉综合征的患者身上所检测到的病变，所以，有那些病变的 MINOCA 患者也需要接受 12 个月的双联疗法以及他汀治疗。值得注意的是，MI 后长期他汀降脂治疗可显著增加纤维帽的厚度。
二、MINOCA 的微血管源病因
1、短暂性左室心尖球形综合征（Takotsubo 心肌病）
Takotsubo 心肌病（TS）是 MINOCA 较典型的微血管源病因，占全部 ACS 发病率中的 1.2%--2.2%，而且至今病因未明确。TS 患者和 ST 段抬高型 MI 患者的心肌造影超声心动图中心肌低灌流的情况大致相同，但腺苷输注后，只有 TS 患者的心肌灌注和左室功能才可以暂时得到明显的改善。
TS 的特点是在近期生理或心理上的压力下，绝经后女性的发病率较高。在急性期和亚急性期，常见的 ECG 异常也会显现出来，如 ST 段抬高，T 波倒置等。几乎所有患者再住院期间都显示 LV 功能不良，几天或几周后相当一部分患者的 LV 功能又得到明显的改善。
左心室造影显示心室中部和心尖部出现运动功能不良甚至运动失能，而基底部的功能却没有收到影响或者出现功能亢进的现象（见图 2 A 和 B）。后来，Shimiz 等又报告了其他 3 种 TS 的模式：不良 TS 型（基底部运动失能和心尖部运动功能不良），心室中部病变型（心室中部膨胀，基底部和心尖部运动功能不良），局部病变型（有限的局部心肌膨胀）。
图 2 MINOCA 的微血管源性病因。（A 和 B）心脏收缩与舒张期的 Takotsubo 综合征表现。图 C 为冠脉微血管痉挛患者的心电图变化以及硝酸酯类治疗后痉挛缓解。图 D 为心肌炎患者扎类造影剂增加后的影像，虚线箭头即为增强处。图 E 为二维经食管超声心动图，红色箭头所示的是穿过未闭的卵圆孔的血栓。
若可疑为 MINOCA，则考虑做左心室造影，有助于确诊。心肌造影超声心动图结合腺苷输注，可观察是否有可逆的冠脉微血管收缩狭窄。心脏 MRI 结合造影剂也有助于检测 LV 功能。
治疗方面，LV 功能不良需要服用β受体阻滞剂、ACEI 和利尿剂，若有心室壁血栓形成的风险，则有必要加用抗凝治疗。对于有心源性休克的患者，可给予正性肌力药物、主动脉内球囊扩张和应用 LV 辅助装置。室性心律失常的治疗也很重要。
2、冠脉微血管痉挛
冠脉微血管痉挛的特点是在自发或诱发的心绞痛时，出现短暂的透壁性心肌缺血，ECG 显示 ST 段形态改变，但心外膜冠脉正常（见图 3 C）。约有 25% 的 ACS 患者和非阻塞性 CAD 患者中有微血管痉挛的迹象，尽管肌钙蛋白水平增高较少见。
如果冠脉内乙酰胆碱激发试验阳性，且有缺血性 ECG 改变（如 ST 段压低或 ST 段抬高），但无心外膜冠脉痉挛，即可确诊微血管性心绞痛。
长期预后方面，冠脉微血管痉挛的死亡率较低，1/3 的患者服用了钙离子阻滞剂之后仍有心绞痛症状。此时，可以考虑使用盐酸法舒地尔。
3、类 MI 心肌炎
大约有 1/3 患者，MINOCA 症状由类 MI 心肌炎引起。病毒性心肌炎的最常见的感染病毒类型为腺病毒、肠炎病毒 B19、人疱疹病毒 6 和柯萨奇病毒，不同的病毒所引发的临床表现也有所不同。
因此病毒性心肌炎但无阻塞性 CAD 的患者出现胸痛和 ST 段抬高，可能是由剧烈的冠脉微血管收缩狭窄所致，而病因是心肌炎症、微血管功能不良和/或肠炎病毒 B19 感染了血管内皮。Yilmaz 等也证实了，Ach 治疗治疗之后，类 MI 心肌炎患者的心外膜血管远端部分出现收缩狭窄，甚至影响到冠脉微循环。因此，冠脉内皮细胞受到肠炎病毒 B19 感染或可导致所谓的「冠脉血管炎」。
心肌炎患者一般较为年轻，近期有发烧或呼吸道感染病史。ECG 检查可有非特异性 T 波和 ST 段改变，也可有 ST 抬高。左室造影和心脏 MRI 有助于检测全心或局部室壁运动异常，以进一步作出相应的 TS 类型诊断。对于急性心肌炎的诊断，心脏 MRI 可有 100% 的敏感性和 90% 的特异性。特别是含钆类造影剂增强后，还可以进一步确认心肌损伤的两种常见模式：室间隔的壁内边缘样损伤或者左室 3 个侧壁的心外膜下零星分布（见图 2D）。
心肌活检仍然是诊断心肌炎的金标准，且有助于判断预后情况。根据相关指南，若疑为类 MI 心肌炎或者 2 周内出现无法解释的新发心衰，有血流动力学影响，则有必要考虑心肌活检。
心肌炎患者的预后与临床表现息息相关。以往研究发现，病毒感染的预后与 LV 功能不良和心绞痛的持续时间相关。Kindermann 等发现：可疑心肌炎患者在 5 年的随访期间所出现的炎症免疫学证据和缺乏β阻滞剂治疗都是死亡或心脏移植的独立预测因素。
至于治疗方面，针对 LV 功能不良，主要使用β受体阻滞剂和 ACEI。近期的临床试验也确定了一些更加具有特异性的治疗方案，如肠道病毒相关的心肌炎可考虑使用干扰素β。
4、冠脉栓塞
冠脉栓塞也属于 MINOCA 的微血管病因之一，因为其涉及微循环，尽管心外膜冠脉造影或许可以见到栓塞的迹象。
如果患者出现 MINOCA 或者有很高的系统性栓塞的风险（如植入人工瓣膜、慢性房颤、心尖血栓形成的扩张性心脏病或感染性心内膜炎等），则应高度怀疑冠脉栓塞，因为这些高凝状态下可导致血栓形成。
反常性栓塞（PE）OCA 的罕见病因之一。其与卵圆孔未闭（PFO）、大的房间隔缺失或冠脉动静脉瘘都有关。值得注意的是，PE 更容易引起隐原性卒中。PE 的诊断标准如下：非左室源性的动脉栓塞，静脉系统内出现栓塞物和动静脉贯通。除非有证据显示血栓从右房移到左房，否则无法确定 MINOCA 的发生源于 PE。
经胸前或经食管增强超声心动图是检测心脏源性血栓的重要方法。而且，对于可疑 PE 患者，有必要做冠脉造影，重点看有无冠脉远端分支断流的情况。
预后方面的资料主要来源于病例报告，主要决定于冠脉栓塞的根本病因以及形成血栓的左心结构情况。
至于治疗方面，应做到个性化，并全面考虑多种因素，如患者性格特征、发作时间和有无其他部位栓塞等。由于 PE 患者常见房间隔缺损，所以需要行导管封闭或手术修复。对于卵圆孔未闭引起的隐源性栓塞的二级预防，可以考虑使用抗凝药物或皮下导管封闭术。
三、总结
非动脉粥样硬化阻塞性心肌梗死，是一种有着多种病因的综合征，常见于诊断为 MI 的入院患者。所以需要一个准确而又系统的检查，有助于鉴别不同患者的 MINOCA 的发病原因，进行风险分层和实施最合适的治疗方案。然而，MINOCA 患者，尤其是冠脉造影正常的患者，经常被误诊为「非心脏病患者」，错失最佳治疗时机，影响患者预后。
