近期，一篇发表在 Blood 上的文章对目前儿童静脉血栓栓塞症抗凝治疗存在的问题挑战和今后的发展前景进行了综述。
静脉血栓栓塞症（VTE）的儿童发病人数日渐增多，尽管美国食品药品管理局（FDA）仍未对该适应症予以批准，但抗凝治疗已达成广泛共识。目前儿科抗凝疗法的用药指导很大程度上依赖于成年患者的大型随机对照试验（RCTs）、儿童患者的较小剂量探索研究以及专家意见。
近期 FDA 批准了口服抗凝药（DOACs）的上市，包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。与传统的口服维生素 K 拮抗剂和皮下注射低分子肝素（LMWHs）相比，DOACs 具有诸多潜在优势。但是，这类药物在儿科血栓栓塞性疾病中的「标示外应用」造成的问题亟需解决。
文中对 LMWHs 主流疗法的应用背景进行了综述，并整理了 DOACs 临床试验的进展和未来可能遇到的问题和挑战，同时对目前针对抗凝药物疗程的大规模多中心随机对照试验的先导性 / 可行性阶段获得的经验教训进行了讨论。这些挑战和教训可以帮助我们通过更多的临床试验来改进儿科 VTE 的抗凝治疗。
LMWHs 是目前儿童 VTE 的主要治疗手段
以伊诺肝素为代表的 LMWHs 已经成为目前儿科静脉血栓栓塞症的最主要治疗药物，尤其是对于药物疗程较短的触发性 VTE。与其他抗凝药物如维生素 K 拮抗剂（VKAs）相比，使用 LMWHs 极少需要实验室监测以及静脉穿刺，不存在药物食物的相互作用，疗效和安全性均尚可。
至于安全性问题，LMWHs 导致的肝素诱导性血小板减少症也明显少于普通肝素。因此，低分子肝素已成为儿科静脉血栓栓塞症和动脉血栓形成治疗的常规用药，并越来越多的应用于儿科相关疾病的血栓预防，如心脏外科修补术后、心室辅助装置安放术后、诊断性和治疗性心导管插入术等，可作为普通肝素的替换药物。
针对伊诺肝素的剂量探索和药效动力学（PD）试验为儿科抗凝治疗提供了重要信息，例如依据 PD 终点（通常监测抗 Xa 因子活性）按年龄给药。当靶向抗 Xa 因子的活性浮动时，年龄小的患者需要在按体重给药的基础上增加伊诺肝素的剂量，其增量通常远高于年龄较大的儿童。
目前，根据多项 PD 终点驱动的剂量探索研究结果和基于共识、证据的用药指南，依诺肝素的推荐剂量为：婴儿 1.5 mg/kg，儿童 1.0 mg/kg，bid。一些专家进一步建议，足月儿和早产儿的给药剂量应分别为 1.7 mg/kg 和 2.0 mg/kg。但必须注意的是，这些研究均无法提供证据表明抗 Xa 因子的活性与临床疗效和安全性之间存在强关联（如，复发性 VTE，严重出血）。
但是，与成年病人严格按照体重给药的方式不同，儿科患者使用 LMWHs 时通常需要进行药效监测。这一差异很大程度上是因为达到某一特定抗 Xa 活性所需注射的伊诺肝素剂量存在很大的个体差异。在儿科患者中，剂量差异可高达两到三倍，婴幼儿尤甚。在某些特定的儿科患者群体中，这一药效反应的差异更明显，因此一些临床医师和研究人员建议对这些群体进行更频繁的实验室监测。
当 LMWH 的治疗周期达到 1-2 周后，一些治疗中心将一天两次的常规剂量改为 1.5 mg/kg，qd。相关研究数据也表明，在疗效和安全性方面，这两种服药方式并无明显差异。此外，考虑到磺达肝癸钠也具有与 LMWHs 相似的药效，这一可皮下注射的合成戊糖也成为美国某些儿科中心 VTE 治疗常规用药。
DOAC 在儿科 VTE 治疗中的问题和挑战
近期 FDA 批准上市了一批成人类直接口服抗凝药（DOACs）（见表 1），包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。与传统的 VKAs 和 LMWHs 相比，DOACs 具有诸多潜在优势：DOACs 类药物的药代学/药效学（PK/PD）参数比 VKAs 更为稳定，极少需要进行实验室监测；且避免了像 LMWHs 一样进行胃肠外给药。
表 1：FDA 对传统抗凝药和 DOACs 的批准应用以及目前儿科 VTE 治疗的临床试验经验/证据总结
注：DVT：深静脉血栓形成；PE：肺栓塞
虽然 DOACs 具有诸多优势，但依然存在一些具体问题，如以下临床场景：
患者男，16 岁，既往体健，无明显诱因出现急性下肢深静脉血栓形成。在医院接受伊诺肝素抗凝治疗，预计治疗周期 6-12 个月。患者即将去寄宿学校学习 3 个月，父母担心其对伊诺肝素注射、华法林药物和实验室监测的依从性不佳。他们在通过某些渠道了解到新型口服抗凝药的信息，想让医生为患者开具此类药物处方，医生应如何处理？
尽管未经 FDA 批准认证并没有妨碍该药物的「标签外应用」，但药品说明书和文献研究中均极少提及安全性和疗效信息，这严重限制了该药在临床上发挥最佳效应。相比之下，尽管华法林和低分子肝素也未能在儿科 VTE 疾病上获得 FDA 批准，但已发表的大量 PD 试验和药物安全性的研究为这些药进入儿科 VTE 常规治疗提供了可靠依据。
尽管直接口服抗凝药已批准用于成年人，但是该药对年轻患者的疗效并不明确。在关于 DOAC 治疗 VTE 的注册试验（FDA/EMA）中，青壮年（＜40 岁）所占的比例极低，例如：在达比加群 VS 华法林的静脉血栓栓塞症治疗试验中（RE-COVER），平均年龄为 55.0±15.8 岁；在关于肺栓塞和深静脉血栓形成的一线治疗的初期管理（AMPLIFY）中，平均年龄为 57.2±16.0 岁。
出于上述原因，对于上文中所提及的青少年型患者，在关于 DOACs 的剂量、安全性和药效的可靠研究数据未公布之前，我们依旧建议在家庭监测下进行华法林药物治疗，同时接受密切的实验室抗凝监测。此外，在该案例中，比抗凝药的选择更值得关注的是如何优化患者的依从性。因此，无需实验室监测、一日一次的直接口服抗凝药将会相当受欢迎。
与安全性、药效和便捷性相关的另一问题是 VTE 儿科用药的适宜剂型。考虑到婴儿期（尤其是新生儿期）是儿科 VTE 发病年龄谱的高峰之一，儿科液体制剂必须保证浓度适宜，以便于精确测定分钟剂量变化。在该背景下，对这一年龄段患儿一日两次皮下注射伊诺肝素药物必须由限量供应药物的专业药房提供或在家中由家长/监护人或家庭护士完成。
目前市面上的口服用华法林没有液体剂型，只有剂量固定的片剂，这给临床上按体重精确给药造成了困难，也忽略了儿童无法吞咽药片的这一给药难题。 华法林药片通常被碾碎，加入水中或勺舀食物中送服，这种给药方式增加了剂量错误和不精确的风险。因此，监管部门应要求制药公司在上市后试验或标签认证试验中开发适宜儿童（尤其是婴儿）服用的药物剂型。
DOAC 试验在儿科 VTE 中的关键问题和挑战
DOACs 在儿童体内存在 PK/PD 比值变异性的可能性要远高于成年人。并且，针对成年群体的随机试验已经达到了队列范围的临床效果，这一给药剂量方法也可通用于所有同类药物。一份来自国际血栓与止血学会（ISTH）的科学报告表明，由于凝血纤溶系统可随年龄增长而发育完善，并且 PK 参数（如清除率，表观分布容积）与年龄存在关联性，上述给药方式并不适用于儿科年龄谱。
因此，针对儿科 DOAC 的二期临床试验设计逐渐开始改善，即在特定年龄群组（一般从青少年开始）的 PK/PD 模型完成后，按序分期进行年龄相关的给药组试验。这一举措能否真正避免 DOACs 在儿科用药中的实验室监测仍有待确定。
目前已有可建立儿科特异性 PK/PD 模型的新技术问世，而在关于实验室监测的确切结论得出之前，我们有必要对该技术手段进行评估。该技术通过建立生理药代动力学/药效动力学（PBPK/PD）模型，将体内的生理改变整合为多隔室 PK/PD 模型，其中与药物在体内分布有关的各器官、系统和生理空间（如脂肪组织、肌肉、血液）均可视为一个隔室。
模型最初可借鉴成人的 PK/PD 数据，随后，可将临床前动物试验、体外试验、前期研究以及先验的儿科年龄队列（如青少年组群）所得的 PK/PD 相关数据进行整合，从而扩充模型。接着对药物的理化性质、代谢属性（包括遗传药理学），以及药物在儿科年龄谱内的吸收、分布、代谢、排泄所造成的生理变化等各方面进行综合整理，使模型更加完善。
目前 PBPK/PD 建模和仿真技术的应用已得到学术界、药企和监管机构（如 FDA）的一致支持，而且这一技术也为包括 PK/PD 研究和早期药物研发在内的儿科研究计划的建立提供了实用性的解决方案。但是，对于口服类药物而言，如 DOACs，由于胃肠道内药物转运体的相关研究数据不足，导致 PBPK/PD 模型的应用受限，也造成了药物吸收时体内过程的不确定性。
未来儿科的抗凝药物试验应着重对特殊的 VTE 患儿群体进行剂量探索和实验室监测，这些群体包括婴儿、肥胖儿童、肾功能不全患儿和先天性心脏病患儿。在儿科 DOAC 试验中必须认识到，儿童群体的并发症不同于成人，而且这些并发症极可能引起抗凝作用的逆转。因此，当 DOACs 的安全性和药效得到儿科 VTE 治疗试验的证实后，需要继续对该类药物逆转作用的安全性和效果进行研究，才能将其列入儿科 VTE 的常规用药。
考虑到对罕见病患者进行随机对照试验（RCTs）的诸多困难，例如血液病、儿科疾病（当两者交叉时尤甚），一个重要的问题引起了研究人员和临床儿科医师的关注：对于儿童 VTE，除了依靠于 PK/PD 终点驱动的二期试验结果之外，我们还能期待更多吗？
笔者最近就在一次座谈会中参与了这一问题的讨论，而这一由 FDA 血液制品部门主办的会议的主题恰好是儿科抗凝血药物试验设计中存在的挑战。我们讨论后的一致观点是：能，我们当然能期待更多。
这一领域的临床终点驱动试验，尤其是可充分评估相对疗效和安全性的试验，目前少之又少。由于儿童 VTE 患者群体相对脆弱，不良事件发生的风险较高（包括致命性/致残性出血、肺栓塞），所以主治医师应为他们提供高质量的治疗决策，而这是以往试验结果所无法提供的。
因此我们必须与医疗同仁和监管部门一起，为 3 期临床终点驱动试验和 4 期上市后监测研究的方案设计和顺利执行而共同努力。而对于 4 期试验，我们恰好可从顺利完成的 3 期试验中挑选特征性强的患者群体进行长期随访研究（前瞻性队列研究）。
退一步讲，即使 3 期 RCTs 并未执行，如因可行性低，或入组速度过慢导致其提前终止，但这些应用标准儿科终点定义而收集到的关于药物疗效和安全性的前瞻性观察数据，仍可为儿科医师的临床决策提供较高质量的证据支持。
此外，高效的试验设计和对分析方法的持续改进，对儿科终点驱动试验的成功也至关重要，尤其是对于发病率 / 患病率较低的疾病而言。当早期实验数据已经明显证实药效或者显示无效，我们可通过中期分析来缩短试验时间，提高儿科试验的效率。
在预防和治疗 VTE 的抗凝药物试验中，如果试验设计和中期分析方案可以同时考虑到药物疗效和出血风险，并对两者的临床效应进行评定和权衡，那么试验的效率可明显提高。这样的双变量试验设计可以有效减少儿童血栓症疗程试验（儿童-DOTT 试验）的多中心评估所需的随机性样本数量。
由于儿科试验通常涉及到对于成人抗凝疗法的评定，所以我们可通过经验性的贝叶斯框架将成人群体的药效数据进行整合，从而提高儿科 VTE 的事件驱动试验的效率增益。通过贝叶斯方法设计的终点驱动试验，可以更有效的对不同治疗方案进行比较，从而提高临床价值。但施行中应注意监管部门对该试验设计的指导要求。
考虑到儿科罕见病的终点事件比率较低（原因可能是前期 RCTs 或多机构前瞻性队列研究的缺乏），所以在不违反指导原则的前提下，可允许试验样本容量进行自适应改变。与非自适应性设计相比，这种方法明显减少了试验所需样本的数量。
关于自适应设计的一个鲜明例子就是临床 3 期内部预试验（即已提到的儿童-DOTT），该预试验的结果可以用于改进整体试验的样本数量，并且纳入预试验的研究群体也可以计入最终试验的样本中。
总结和未来展望
基于小剂量探索研究、PD 试验、非随机的安全性和药效试验结果可得，目前低分子肝素已经成为儿科 VTE 治疗中应用最广、研究最多的抗凝药物。但是，LMWHs 尚未得到 FDA 和 EMA 对儿科该适应症用药的批准。并且，目前儿科 VTE 领域严重缺乏成功的临床终点驱动试验，尤其是可有力评估相对疗效和安全性的试验。
与传统的 LMWHs 和 VKAs 相比，刚刚批准用于成人抗凝治疗的 DOACs 优势颇多，包括无创性给药方式，以及无需频繁进行实验室监测。针对 DOACs 治疗儿童 VTE 的临床试验正在进行之中，包括年龄特异性剂量探索研究、PK/PD 研究，以及 3 期临床试验。
与成年群体一样，对于患有 VTE 的特殊儿童群体（婴儿、肥胖儿童、肾功能不全患儿和先天性心脏病患儿）进行剂量探索和实验室监测是非常必要的。药品包装内页和已发表文献研究中关于安全性和药效信息的缺乏，直接限制了这些药物的临床价值，而目前进行的试验有望对这一缺陷进行弥补。
尽管对罕见病患者进行 RCTs 存在诸多挑战，但临床医生仍应该为 VTE 患儿提供有别于以往的高质量的治疗决策。因此，我们需致力于高效的临床终点驱动的 3 期试验以及上市后监管研究的设计和执行。
从以往和近期的儿童 VTE 的 RCTs 中可发现，影响试验成功的关键问题就是患者招募。而近期研究型儿科 VTE 试验的成功因素之一就是纳入了高参与度的指导委员会，以及效仿以往的企业赞助性试验，采用一些招募工具和监管指标。另一决定试验成功的重要因素就是吸引大型儿童中心的积极参与。
考虑到目前存在的诸多困难，我们认为，当务之急是建立一个儿科试验网络（依靠政府、制药企业和慈善机构的持续资金支持），从而为儿科 VTE 和其他治疗领域的 RCTs 顺利进行提供保障。此外，对于低患病率/发病率的儿科疾病，其临床试验的成功依赖于高效的试验设计和持续的方法改进。
