肺动脉高压（Pulmonary arterial hypertension，PAH）目前尚无治愈方法，尽管治疗选择日渐增多，但死亡率仍居高不下。PAH直到晚期才会出现症状，而此时大多数远端肺动脉都已损失殆尽。及早诊断出PAH可以改善长期生存率，因此我们需要对高风险人群进行PAH筛查。
目前临床实践中最常用的手段是多普勒超声心动图。现有研究对循证筛查策略的作用进行了分析，如在系统硬化症患者中进行的DETECT研究。采用多模式手段并结合非侵入性检查，可改善筛查算法的效果。不过，确诊PAH必须接受右心导管检查。
此外，关于运动中肺高压的定义和预后相关性仍存在不同意见，不过越来越多的证据表明，对肺循环进行压力测试可以发现那些具有临床意义的早期疾病。由于现有手段的匮乏，我们亟需开发新型手段对肺血管疾病进行早期侦查。
一、 肺动脉高压为何需要筛查？
1. 85%PAH患者诊断时NYHA分级为III或IV级
PAH的临床早期诊断非常困难，作为一种散发性疾病，患者不会出现可辨的风险因子，无法据此判断患者是否患有PAH，目前也没有可早期诊断PAH的系统性检查方法。
英国和爱尔兰的一项2001-2009年间PAH注册研究发现，散发的先天性PAH患者中，约85%的患者得出诊断时NYHA功能分级已为III或IV级。法国PAH网络也报道了相似的结果，2006-2009年新诊断出的SSc-PAH患者中79%为NYHA III－IV级。
在各大指南强力建议对系统性硬化症患者进行PAH筛查的情况下，这一结果确实出人意料。因此，如果我们在患者出现PAH症状并寻求医疗帮助时才进行检查，那么绝大多数患者只有在疾病发展到相当晚期才能得到诊断。
2. PAH早期症状不明确、特异性较低
PAH相关的早期症状并不明确，且特异性较低。主要症状包括疲劳和劳力性呼吸困难，而普通的呼吸道疾病或仅仅“身体不适”都有可能出现这些症状。系统性硬化症或其他结缔组织疾病的患者发生体力不支的原因多种多样，包括肌肉骨骼问题等。所有这些因素都让PAH对早期诊断难上加难，因此从患者首次症状发生到得到RHC诊断之间存在着很长的延误。澳大利亚的研究显示，先天性PAH患者得到诊断的平均延误时间为 47 ± 35个月，平均需要 5.3 ± 3.8名全科医生和 3.0 ± 2.1名专科医生的检查才能得出正式诊断。
另一大挑战是，在部分患者（尤其是年轻患者）中，血流动力学紊乱的严重程度和功能性损伤的程度并不一致。一项名为EARLY的随机化对照研究中，研究人员专门纳入了NYHA II级的轻度症状性PAH患者，招募时受试者平均PVR约10 wood单位——难以指示早期疾病。对于早已适应慢性右心室后负荷增加的患者，任何一点轻微的症状可能就能预示着患者肺血管床已发展为晚期闭塞。
3. PAH早期诊断可改善生存率
多个大型全国性PAH注册研究的结果一致显示，早期诊断可提高患者生存率。法国PH网络的医生报告称，先天性、遗传性和厌食诱导的PAH患者中，NYHA I级或II级的患者生存时间显著长于NYHA III级或IV级的患者。英国注册研究中，SSc-PAH患者中，NYHA III或IV级的患者死亡率比NYHA I或II级的患者高出2倍。北美REVEAL研究的数据也反映了这些结果，这项研究共招募了2716名各类型的PAH患者，NYHA功能分级是预后的最有力的预测因子。
对高风险人群进行早期干预的随机化对照筛查研究非常困难，也不符合伦理。不过筛查的必要性已经有充足的生物学证据支撑：PAH注册研究的证据提示，早期诊断可改善患者的生存率，如果在患者出现极轻微症状的时候就进行早期干预，可以大大改善患者的临床结局。
表1. PAH风险因子和指南中的筛查建议
一项病例对照研究比较了两组SSc-PAH患者的基线特征和长期生存率：一组患者是通过一检测项目进行诊断，另一组患者接受日常临床护理。两组患者都来自同时期（2002-2003），治疗间差异可忽略不计。结果显示，与日常临床护理组相比，检测组得出诊断时肺血管疾病程度较轻。
最重要的是，通过检测项目诊断的SSc-PAH患者的生存率显著高于在日常护理中诊断出的患者生存率。检测项目组的1年、3年、5年和8年生存率分别为100%、81%、73%和64%，而日常护理组中分别为75%、31%、25%和17%。这项研究提供了更加直接的证据，支持对系统硬化症患者进行PAH筛查，在疾病早期出现轻微症状时就进行干预，从而提高患者生存率。
二、 现有的PAH筛查工具
目前临床上有多种工具可用于高风险人群的PAH筛查。这些工具只能在特定风险人群中进行评估，如果仅仅将一个人群中的数据直接推广到其他人群会造成误导。比如，SSc-PAH患者的肺功能紊乱与其他PAH患者的不同。此外，SSc-PAH患者与先天性PAH患者相比，在后负荷水平相近的情况下，SSc-PAH患者右心室功能更差，而这也会影响到生物标志物NT-proBNP水平。目前对SSc-PAH患者筛查的研究最多，因为人们对这部分患者格外关注。
表2. PAH临床分类
1. 静息态超声心动图
静息态超声心动图是临床实践中应用最广泛的筛查方式，以指导是否需要进行RHC确诊PAH。尽管超声心动图作为一个不可或缺的工具已被医学界广泛接受，但它能否作为PAH独立检测手段仍受质疑，尤其是在无症状或症状轻微的患者的诊断中。因此，在筛查PAH时，理解多普勒超声心动图的优势和局限性至关重要。
多普勒超声心动图检测PAH主要依赖于三尖瓣反流速度（tricuspid regurgitation jet velocity，TRV），TRV值通过伯努利方程可转化为压力值，以此评价心脏收缩P pa（收缩P pa = 4 × TRV2 +右心房压力）。已有多项研究对多普勒超声心动图和金标准RHC方法检测的P pa值进行了比较（两种方法同时或在短时间差内进行）。其中一项研究中，研究人员通过Bland-Altman分析发现，多普勒超声心动图可以准确评估收缩P pa（平均偏差-0.5 mmHg），但一致性范围过宽（–19 mmHg - 18 mmHg），精度不足。临床诊断和指导临床决策时应将这点纳入考虑。
多普勒超声心动图的性能还依赖于对TRV最佳阈值的计算。低TRV阈值可以提高检查的敏感性，但同时也会升高假阳性率，导致患者接受不必要的侵入性RHC检查。相反，高TRV阈值可增加检查的特异性，但同时也会疏漏一些实际患病的患者。
在一项系统性硬化症患者的筛查研究中，若TRV阈值从2.7 m/s改成3.4 m/s（三尖瓣压力30-45 mmHg），检查的敏感性可从88%降低至47%，特异性从42%升高至97%。
另一项法国多中心SSc-PAH筛查研究中，研究人员根据TRV值和症状设计了一个算法，以此指导是否需要RHC检查。若患者TRV>3 m/s或2.5＜TRV＜3.0 m/s且伴有不明原因呼吸困难时，怀疑SSc-PAH，并建议进行侵入性检查。
根据该算法，570名接受筛查的患者中有33名需接受RHC检查，其中18名确诊患有PAH，3名患有毛细血管后PH，剩下的12名患者静息时平均P pa<25 mmHg。不过由于并非所有患者都接受了RHC检查，这项研究中因假阴性漏诊的人数未知。
DETECT研究为多普勒超声心动图作为筛查工具提供了更多的信息，这是第一个强制所有受试系统硬化症患者接受RHC检查的多中心前瞻性研究。研究中确诊SSc-PAH的患者伴有轻度肺血管疾病，平均P pa值为33 mmHg，PVR为371 dyn•s•cm–5。这些确诊的患者中，7.1%的患者未检测出三尖瓣反流速度，20%患者TRV<2.5 m/s，35.7%的患者TRV≤2.8 m/s。因此，如果我们以通常采用的TRV 2.8 m/s作为阈值的话，将漏诊很多的PAH患者。
此外，超声心动图的性能还取决于疾病的严重程度。比如说，包含许多PAH晚期（P pa值大幅升高）患者的人群中，超声心动图将倾向于更多地检测出PAH；相反，在大多数PAH患者P pa值仅轻微升高的研究人群中，超声心动图的精确性不足将导致分类错误风险地升高。
在超声心动图应用于PAH筛查的研究中，除了最常用的TRV外，还有一些其他参数可用于临床右心肺循环的全面评估。在TRV信号不足的患者中，这些补充参数非常有用。如果患者出现右心腔尺寸或功能异常，那么不论患者有无TRV升高，都应怀疑PAH。不过右心腔尺寸或功能异常在PAH早期检测中的敏感性仍值得商榷，因为右心腔扩张一般指示的是相对比较严重的疾病，并可能向右心室衰竭发展。此外，由于心室的不规则形状，超声方法很难对右心室容积进行准确评估。
若无法取得足够的TRV信号，我们可以利用右心室流出道（RVOT）的脉冲多普勒估算平均P pa值。血流从开始至最大流速的加速时间与平均Ppa值呈负相关。加速时间>100 ms意味着患者无PH，而加速时间<70 ms则意味着PH可能性大大升高。此外，RVOT多普勒信号中的收缩期切迹是PVR升高的特异标志，并与阻抗失谐的反射波增强相关，后者会引发收缩期血流减速。
不伴随肺血管疾病相关PVR升高的高心输出量或高左心房压可能会造成P pa值的升高。我们可以用给一个简单已经确证的方程（PVR= TRV/速度时间积分RVOT × 10 + 0.16）计算PVR值。
射血分数正常的心衰是PH的常见起因，并且必须与毛细血管前类型的疾病区分开来，尤其是对于系统性硬化症的患者，这些患者中PAH和射血分数正常的心衰都是常见的并发症。左心室舒张功能不全（E/A比例和E/e'）和左心房直径的相关指数可指示毛细血管后PH的风险。
有一项研究采用了基于五种超声心动图变量的评分系统，其阳性预测率为67.9%，在区分毛细血管前和毛细血管后PH中的阴性预测率为77.5%。因此，在需要准确诊断毛细血管前还是毛细血管后疾病时，临床要求进行强制性侵入性P pw评估。不过超声心动图检查非常依赖于操作者的技术，检测数据的可靠性很大程度都取决于操作者，这点非常重要。
2. B型钠尿肽
在心室壁压力增加时，心室会释放B型钠尿肽（BNP），后者是心室应变的标志物之一。在确诊的PAH患者中，BNP和NT-proBNP（无活性前体N末端片段）水平与患者的运动能力、血流动力学和死亡率预测相关，并可提示右心室收缩功能障碍。多项病例对照研究一致显示，与无PAH的系统硬化症患者相比，SSc-PAH患者的NT-proBNP水平显著升高。但由于NT-proBNP水平是心室功能障碍的重要标志物，而现有PAH治疗目标是将NT-proBNP水平降低至正常水平附近，因此其敏感度较低，不足以作为轻度PAH诊断的独立标准。NT-proBNP通过肾小球过滤清除，因此其水平将会影响肾脏的功能。
3. 肺功能检测
标准肺功能检查包括肺量测定法、CO弥散量（DLCO）和肺容积。这些参数中，DLCO与最大肺活量（FVC）和DLCO的比值（FVC/DLCO）对于系统硬化症患者的PAH诊断最有用。
SSc-PAH患者的DLCO显著低于无PAH的SSc-PAH患者。一项研究显示，诊断时SSc-PAH患者的平均DLCO为预测值的52%，而对照组为预测值的80%。此外，SSc-PAH患者在发展出明显PAH前DLCO显著降低。法国一项筛查研究中，DLCO预测值<60%与PAH可能性显著升高相关。
已有研究分析了肺功能和NT-proBNP联合用于系统硬化症患者PAH诊断的效果。有研究显示，根据DLCO、FVC/DLCO比值和NT-proBNP水平建立的算法对PAH诊断的敏感度为94%，特异性为55%。这项研究中，所有患者均接受了RHC检查，研究的招募条件为超声心动图检测收缩P pa ≥40 mmHg，DLCO预测值≤50%，FVC>85%，与去年相比DLCO降低≥20%或不明原因的呼吸困难，因此受试人群的PAH发生率较高（~35%）。目前尚无证据证明DLCO降低可适用于其他亚型PAH（遗传性或门脉性PAH）的筛查。
4. 心肺运动试验
临床上心肺运动试验（CPET）主要用于劳力性呼吸困难的评估，近年来多项研究显示，CPET对PAH诊断具有重要的预测价值。PAH患者的CPET具有以下特征：峰值耗氧量降低，无氧阈提早，氧脉搏降低，VE/VCO2比值升高，呼气末pCO2降低，氧减饱和度易变。临床上这类典型的CPET反应可高度指示肺血管疾病。但由于该检测较为复杂，数据解读也较困难，目前大型筛查研究尚未采用CPET作为筛查指标。
三、 不同疾病的筛查算法
1. 系统性硬化症
DETECT研究是首个综合临床和实验室参数对系统硬化症患者进行PAH筛查的多中心前瞻性研究。所有受试者都接受RHC，从而可以确定新筛查算法的假阴性率。
表3. DETECT研究算法
研究中采用了两步法评分系统：第一步，根据6个参数确定是否需要多普勒超声心动图检查；第二步，结合第一步的评分和两个超声心动图变量，确定患者是否应接受RHC确诊。研究中所用临床和实验室变量见表3。为减少假阴性率，算法敏感度设为96%，最终特异性为48%。因此，最终62%的患者接受了RHC检查，其中35%的患者确诊SSc-PAH，漏诊率仅4%（n=3），18%确诊的患者没有症状出现。
尽管仍有一定局限性，但这项研究清楚地显示，只有一项检查是不足以准确诊断PAH的，我们应当采用多模式手段综合多种非侵入性工具进行筛查。
2. 门脉高压
在进行肝脏移植前，医生一般会建议患者先进行PAH筛查，因为移植时，门脉高压会显著升高患者的死亡率。大多数医学中心将中度和严重的门脉高压（平均P pa >35 mmHg）视为器官移植的禁忌症。多普勒超声心动图是门脉高压中唯一一个接受过系统性评估的筛查模式。
许多肝病患者体循环血管阻力较低，并处于高心排量状态，因此P pa的绝对值可能有一定的误导性，而由于心输出量的原因，PVR值（指示肺血管疾病的严重程度）升高可能也达不到显著水平。
3. 镰状细胞病
之前基于超声心动图的研究可能高估了镰状细胞病患者的PH发病率。近期法国和巴西的两项方法相似的新研究中，超声心动图筛查中TRV≥2.5 m/s的患者均需接受RHC检查确诊。结果显示，法国和巴西的研究中PH的发病率分别为6.2%和10%。其中毛细血管后PH发生率分别为3.3%和6.2%，而毛细血管前PH发生率为2.9%和3.8%。
法国研究的事后分析显示，如果筛查条件改为“TRV≥2.9 m/s”或“TRV 2.5–2.8 m/s且NT-proBNP水平>164.5 pg/ml或6分钟步行距离<333 m”，可使RHC检查人数从63减少至21。不过由于没有对所有受试者进行RHC检查，无法计算准确的假阴性率。
4. 先天性心脏病
特定类型的先天性心脏病患者很容易出现PAH。其中最极端的例子就是艾森曼格综合征（Eisenmenger syndrome），这类患者PVR大幅升高，导致脱氧血流出现“从右向左”的反向分流，患者出现紫绀和红细胞增多。大多数患有先天性心脏病相关PAH的患者都会出现艾森曼格综合征。尽管尚无明确指南，但我们建议应在儿科和成人心脏病中心对先天性心脏病患者进行PAH筛查，因为这部分患者病情复杂，PH则会让问题变得更加糟糕。
5. 遗传性PAH和BMPR2突变
家族性PAH的存在提示我们应当对偶发病例进行家族病史调查，此外，约20%的散发病例携带BMPR2突变，也就意味着他们的PAH具有遗传性。我们应当对携带已知致PAH突变患者的家族成员进行遗传学检查，以鉴别PAH风险较高的人群。不过，由于BMPR2突变的外显率较低，大部分无症状的突变携带者不会发生PAH，目前也还没有手段能够确定哪部分携带者最终会发展为PAH，不过已有研究的结果显示，女性的风险要高于男性。
目前，建议所有致PAH突变阳性的患者每年进行一次超声心动图筛查，一旦出现肺血管疾病相关的新症状应立即就医。该算法同样适用于未检测出致病突变的遗传性PAH患者的一级亲属。
