近期，来自德国格赖夫斯瓦尔德大学的 Greinacher 博士通过一则病例介绍了肝素诱导的血小板减少症，全文发表在 NEJM 上，让我们一起来学习下吧。
病例介绍
患者，女，64 岁，因感染性心内膜炎入院，予静脉抗生素治疗，病情稳定，但血小板计数从入院第 7 天的 161 x 109/L 降至第 9 天的 60 x 109/L。患者自入院开始每天注射 40 mg 低分子肝素，如此病例，如何进一步评估和治疗？
概念引出：肝素诱导的血小板减少症
肝素诱导的血小板减少症（HIT）是以血小板减少和血栓形成为主要特征的免疫性疾病，其发病率约为 1/5000，接受普通肝素治疗 7-10 天的患者发生风险最高。近 50% 确诊 HIT 的患者发生血栓栓塞并发症，以下肢深静脉血栓和肺栓塞最为常见，其次为外周动脉血栓和卒中，心肌梗死较为少见。
HIT 一般发生在肝素治疗 5-10 天内，但也存在例外。例如，90 天内（尤其是 30 天内）注射肝素的患者，再次注射肝素后可能突发 HIT，也有患者可能在肝素停用后发生 HIT 或 HIT 加重，另外还存在自发性或自身免疫性 HIT，这些患者并未注射肝素，大多数发生于大型手术或近期感染之后。
HIT 风险
HIT 发生风险取决于肝素类型和患者人群。普通肝素 HIT 发生率达低分子肝素的 10 倍，大型手术较小型手术或药物治疗更易诱发 HIT。另外，女性发生风险稍高于男性。
HIT 诊断
HIT 诊断基于启动肝素治疗 5-10 天后血小板计数减少超过 50% 或血栓形成，并出现血小板活化 HIT 抗体。典型 HIT 血小板计数最低值为 40-80 x 109/L，但也可能仍在正常范围内，少数情况下，可能降至 20 x 109/L 以下。另外，并非所有患者血小板降低幅度均大于 50%，少于 10% 的患者幅度小于 50%。
除了监测血小板计数，评分系统也有助于评估 HIT 可能性，其中运用最为广泛的是 4T 评分系统。4T 评分包括 4 项指标：血小板降低幅度、血小板降低时间、血栓形成和其它引起血小板减少的原因，每项指标评分 0-2 分，累积分值越高，HIT 可能性越大。总分小于 4 分，阴性率达 97%-99%，总分 4-5 分和 6-8 分阳性率分别为 10%-20% 和 40%-80%（表 1 ）。
表 1 ：4T 评分系统
| 变量 | 评分 | ||
| 2 | 1 | 0 | |
| 急性血小板减少 | 减少>50%，且最小值 ≥ 20 x 109/L | 减少 30%-50% 或最小值 10 x 109-19 x 109/L | 减少<30% 或最小值 ≤ 10 x 109/L |
| 出现时间 | 肝素注射 5-10 天，或最近注射过肝素，再次注射第1天 | 肝素注射 10 天后，或注射时间不确定 | 肝素注射 ≤ 4 天，且最近未注射肝素 |
| 血栓形成 | 新发血栓或肝素弹丸注射后发生过敏反应 | 血栓进展或复发 | 无 |
| 其它引起血小板减少的原因 | 无 | 可能 | 明确 |
| 总评分 | 6-8，高危 | 4 或 5，中危 | 0-3，低危 |
对于数据丢失或存在导致血小板减少合并症，以及评分中等或高分的患者，需要一步实验室检查排除 HIT。
抗血小板因子（PF）4-肝素酶免疫测定阴性预测率达 98%-99%，而阳性预测率仅为 2%-15%。为了提高特异性，可以将检测试剂局限于检测 IgG 抗体，因为只有 IgG 抗体活化血小板，也可以考虑提高检测试剂的反应性，反应性越高，HIT 可能性越大。另外，同时进行抗 PF4-肝素酶免疫测定和血小板功能检测也有助于提高 HIT 诊断准确性。
HIT 试验不应用于筛查无症状患者，只能在已经预测 HIT 可能性后根据具体情况应用。4T 评分低分或中等结合抗原检测阴性可排除 HIT，而评分中等或高分结合抗原检测阳性，HIT 可能性极高。
对于 HIT 可能性极高或确诊 HIT 的患者，多普勒超声可排除亚临床深静脉血栓。HIT 患者出现腹痛或低血压，应考虑肾上腺静脉血栓相关双侧肾上腺出血，严重头痛应考虑海绵窦血栓形成。
HIT 治疗
高度怀疑或确诊 HIT 患者的关键治疗措施为停止肝素并启动治疗剂量的替代抗凝药物。预防剂量抗凝药物无法充分抑制大量凝血酶的产生。维生素 K 拮抗剂只能在 HIT 缓解（例如连续两次血小板计数超过 150 x 109/L）后使用，因为此类药物增加下肢坏疽风险，启动维生素 K 拮抗剂治疗之后，应重叠使用一种替代抗凝药物。
目前有两种药物被批准用于治疗 HIT，这两种药物分别是直接凝血酶抑制剂阿加曲班和凝血酶依赖的 Xa 因子抑制剂达那肝素。阿加曲班往往用于重症患者，该药半衰期相对短，主要在肝脏代谢，但该药需要静脉注射，影响国际标准化比值（INR）且延长活化的部分凝血酶原时间（APTT）。达那肝素可通过静脉或皮下注射给药，但该药半衰期较长，肾功能不全患者需调整剂量，HIT 急性加重期较少使用达那肝素。
另外，尽管 FDA 尚未批准磺达肝葵钠和比伐卢定，但这两种药物也可用于治疗 HIT。磺达肝癸钠只能通过皮下注射，该药与达那肝素相似，肾功能不全患者需调整剂量。HIT 患者应避免预防性血小板输注，因为输注血小板增加血栓风险。
未知领域
首先，尽管体外研究数据显示，达比加群、利伐沙班和阿哌沙班也可治疗 HIT，但在正式推荐之前仍需开展更多的研究证实。
其次，HIT 合并血栓形成的患者治疗剂量抗凝至少 3 个月，然而，对于 HIT 无血栓形成的患者，血小板恢复至稳定水平之后的抗凝时间尚未确定。
再者，静脉注射高剂量免疫球蛋白 G 理论上可通过阻断血小板 Fcγ 受体治疗 HIT，但是，目前尚无充分证据支持免疫球蛋白 G 作为血栓形成或出血高危，或自身免疫性 HIT 患者的治疗选择。
最后，对于既往患有 HIT 并需要心脏手术的患者，手术需延迟至血小板活化的抗 PF4-肝素抗体消失之后，然后再在术中使用肝素。另外一种方法是通过血浆置换去除抗 PF4-肝素抗体。若无法清除抗体，比伐卢定可作为心脏手术兼容性抗凝药物，但是，需要特定方案以避免血流停滞。
HIT 指南
由于缺乏随机研究数据，绝大多数指南推荐证据等级较低。美国胸科医师学会（ACCP）指南和欧洲指南均推荐在行试剂检测之前采用 4T 评分系统评估 HIT 可能性，并给予急性 HIT 患者治疗剂量抗凝药物治疗。指南在哪些患者需要常规监测血小板以及监测频率方面存在差异，ACCP 指南推荐 HIT 高危（>1%）患者在 4-14 天内每 2-3 天检测一次血小板数量。
病例讨论
上述病例中的患者在使用低分子肝素数日之后血小板计数明显减少，考虑可能为 HIT。该患者 4T 评分为 5 分（血小板计数减少，2 分；时间，2 分；血栓形成，0 分；其他可能病因，1 分，可能存在抗生素诱导的免疫性血小板减少症），属于中危患者。
尽管不推荐常规筛查 PF4-肝素抗体，但中危或高危患者应进行该项目检测。抗 PF4-肝素 IgG 酶免疫测定阳性为诊断 HIT 必需条件，但为非特异性指标。血小板功能测试有助于提高诊断特异性。治疗上包括及时停止肝素，并启动替代抗凝治疗。
临床要点总结
1. HIT 以启动肝素治疗 5-10 天后，血小板数目降至最高值 50% 以下为特征，HIT 患者血液呈高凝状态，并出现抗 PF4-肝素抗体；
2. 采用包括血小板减少幅度和事件、新发血栓形成以及其它可能引起血小板减少的病因在内的评分系统有助于评估 HIT 可能性；
3. 延迟 HIT 发生于停止注射肝素之后，自发性或自身免疫性 HIT 发生于未使用肝素患者；
4. 只有在临床特征支持 HIT 的情况下，才可行抗 PF4-肝素酶免疫测定，该检查阴性预测率高但阳性预测率低；
5. 治疗急性 HIT 需要停止肝素，并启动抗凝药物治疗，包括阿加曲班、达那肝素、磺达肝癸钠和比伐卢定；
6. 急性 HIT 患者应避免使用华法林。
